Cuando los tumores metastásicos provocados por mutaciones genéticas dirigidas a fármacos se vuelven resistentes a un fármaco de terapia dirigida, la práctica habitual es biopsiar una sola lesión metastásica para detectar nuevas mutaciones que puedan guiar la selección de terapias de próxima línea. Investigadores en Massachusetts GeneralEl Centro de Cáncer del Hospital MGH y la Universidad de Turín en Italia han descubierto que esta estrategia puede pasar por alto mutaciones dirigibles adicionales que surgen en diferentes metástasis. Descubrimiento de cáncer , los investigadores informan que analizar fragmentos de ADN tumoral en el torrente sanguíneo puede dar una imagen más completa de la base molecular del cáncer de un paciente.
"Descubrimos que el mecanismo molecular de resistencia que emerge en una lesión metastásica durante una terapia dada puede ser totalmente diferente del mecanismo que impulsa la resistencia en una lesión vecina en el mismo paciente", dice Ryan Corcoran, MD, PhD, traduccionaldirector de investigación del Centro de Cánceres Gastrointestinales del MGH Cancer Center, co-autor correspondiente del informe. "Nuestra conclusión es que la práctica estándar de realizar pruebas moleculares en una biopsia de una sola lesión metastásica puede ser inadecuada y que el ADN tumoral circulantelas pruebas pueden capturar mejor la diversidad molecular en el tumor de un paciente, mejorando nuestra capacidad de seleccionar terapias efectivas para vencer la resistencia ".
Los autores informan el caso de un paciente con cáncer colorrectal metastásico en el hígado, que respondió a un fármaco de anticuerpos EGFR - cetuximab Erbitux - durante 15 meses. Cuando la enfermedad del paciente se volvió resistente a la terapia, una biopsia de unSe realizó una metástasis hepática única para analizar mutaciones nuevas que confieren resistencia. Se descubrió que la muestra tenía una mutación MEK1 que no había estado presente antes del tratamiento con cetuximab, y los autores demostraron que la mutación MEK1 podría impulsar la resistencia a los anticuerpos EGFR en modelos de laboratorio decáncer colorrectal. Según estos hallazgos, el paciente fue tratado con una combinación del inhibidor de MEK trametinib Mekinist y otro anticuerpo EGFR panitumumab Vectibix, una combinación que había sido efectiva en un modelo celular de células tumorales resistentes a cetuximab conla misma mutación
Si bien el paciente inicialmente parecía responder a la terapia combinada, una tomografía computarizada abdominal tres meses después reveló que, aunque la lesión hepática mutada por MEK1 era más pequeña, las lesiones metastásicas adicionales habían seguido creciendo. Se tomaron muestras de sangre del paciente antes ydurante la terapia combinada, y el análisis del ADN tumoral circulante por un equipo dirigido por el coautor co-corresponsal Alberto Bardelli, PhD, del Departamento de Oncología de la Universidad de Turín reveló que, además de la mutación MEK1, una mutación KRAS previamente no detectada tambiénpresente en muestras de sangre tomadas al inicio del tratamiento. Durante la terapia de combinación, los niveles de la mutación MEK1 detectables en sangre disminuyeron, pero los niveles de la mutación KRAS aumentaron dramáticamente.
Si bien esa mutación KRAS no se encontró en ninguna parte de la lesión mutada MEK1, se detectó en una de las lesiones que continuó progresando durante la terapia de combinación, lo que implica que se desarrollaron mutaciones de resistencia separadas y que impulsaban el crecimiento de diferentes metástasis.del análisis del ADN del tumor circulante para identificar ambas mutaciones de resistencia, los autores enfatizan que tales "biopsias líquidas", que pueden repetirse con frecuencia y con pocos inconvenientes para el paciente, pueden ser mejores para el monitoreo del tratamiento que las biopsias de lesiones individuales.
"En general, nuestro estudio muestra cómo distintos mecanismos de resistencia que evolucionan en diferentes metástasis en el mismo paciente pueden generar respuestas diferenciales a la terapia posterior entre metástasis tumorales individuales", dice Corcoran, quien es profesor asistente de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. "Los resultados destacan las posibles dificultades de seleccionar la terapia basada en pruebas moleculares de una biopsia tumoral única cuando se desarrolla resistencia, pero también ilustran la promesa potencial de integrar la biopsia líquida en la toma de decisiones clínicas en oncología ".
Agrega, "Ha habido un progreso dramático en nuestra capacidad para analizar el ADN tumoral circulante en los últimos años, y la tecnología continúa evolucionando. Pero aunque algunos ensayos están actualmente disponibles para uso clínico, no estamos en un punto donde estos líquidoslas biopsias pueden reemplazar por completo a las biopsias tumorales. Necesitamos aprender cómo aprovechar mejor el potencial de las biopsias líquidas para proporcionar un monitoreo en tiempo real del tumor de un paciente a medida que desarrolla resistencia a la terapia, lo que nos permite anticipar tanto el momento como la causa de la resistencia ymodificar el tratamiento en consecuencia "
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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