Un mecanismo por el cual las hormonas del estrés inhiben el sistema inmunológico, que parecía ser relativamente nuevo en la evolución, en realidad puede tener cientos de millones de años.
Una proteína llamada receptor de glucocorticoides o GR, que responde a la hormona del estrés cortisol, puede adoptar dos formas diferentes de unirse al ADN: una para activar la actividad genética y otra para reprimirla.
en un artículo publicado el 28 de diciembre en PNAS , los científicos muestran cómo el ajuste fino evolutivo ha oscurecido el origen de la capacidad de GR para adoptar diferentes formas.
"Lo que esto resalta es cómo las proteínas que terminan evolucionando nuevas funciones tenían esas capacidades, debido a su flexibilidad, al comienzo de su historia evolutiva", dice el autor principal Eric Ortlund, PhD, profesor asociado de bioquímica en la Escuela de la Universidad Emory deMedicamento.
GR es parte de una familia de proteínas receptoras de esteroides que controlan las respuestas de las células a hormonas como el estrógeno, la testosterona y la aldosterona. Nuestros genomas contienen genes separados que codifican cada uno. Los científicos creen que esta familia evolucionó por duplicación de genes, rama por rama,de un solo antepasado presente en los vertebrados primitivos.
Cuando GR activa los genes, dos moléculas de proteína se agarran entre sí mientras se unen al ADN. Cuando apaga los genes, las dos moléculas de proteína se unen en lados opuestos de la hélice de ADN, adoptando una forma ligeramente diferente para hacerlo.
Se cree que el modo represivo es responsable de los efectos inhibidores del cortisol y GR en el sistema inmunológico. Los otros miembros de la familia de receptores de esteroides solo se unen al ADN en el modo activador.
Con colaboradores de la Universidad de Chicago Joe Thornton, el estado de Georgia Ivaylo Ivanov y el Instituto de Investigación Scripps Douglas Kojetin, el laboratorio de Ortlund ha estado examinando la estructura y función de los receptores de esteroides de organismos que ahora están extintos.
Los investigadores "resucitan" las proteínas antiguas a través del análisis por computadora y luego la síntesis. Se sorprendieron al descubrir que un receptor de esteroides ancestrales, que da lugar a los receptores de esteroides de hoy en día, incluido el GR ver figura, podría unir el ADN en ambosmodos de activación y represión.
"Primero probamos los receptores actuales y vimos que solo GR, de los cinco receptores de esteroides, tenía la capacidad de unirse al ADN de manera represiva", dice el autor principal Will Hudson, PhD, ex estudiante de posgrado en Farmacología Molecular y de Sistemasen Emory. "Así que asumimos que esta función distintiva de los RR.GG. debe haber sido un desarrollo relativamente reciente en el curso de la evolución".
"En cambio, parece que la actividad represiva de unión al ADN de GR se remonta y que las mutaciones posteriores cierran esa actividad en otros miembros de la familia además de GR", dice Ortlund.
Una investigación adicional mostró que las mutaciones que sofocaron la capacidad de los miembros de la familia de esteroides para unirse al ADN de manera represiva no afectaron la parte de la proteína que contacta directamente con el ADN. Más bien, afectaron su flexibilidad y su capacidad para adoptar diferentes formas.
"Esto se suma a la evidencia de que la capacidad de las proteínas ancestrales para acceder a diferentes conformaciones, y no la estabilidad estructural, es importante para su potencial para desarrollar nuevas funciones", dice Ortlund.
La investigación fue apoyada por la Asociación Estadounidense del Corazón 14GRNT20460124, la Fundación WM Keck y por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales R01DK095750.
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Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Emory . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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