A octubre de 2020, el SARS-CoV-2 causa una pandemia en curso, con más de 35 millones de casos notificados y más de 1 millón de muertes en todo el mundo. Una característica destacada que distingue al COVID-19 del SARS en términos de respuestas inmunitarias esinducción de una respuesta de interferón de tipo I IFN por el SARS-CoV-2 en comparación con el SARS-CoV y el virus de la influenza A. En particular, las respuestas de IFN deficientes están asociadas con la enfermedad COVID-19. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a las respuestas de IFN ineficientes enLa infección por SARS-CoV-2 sigue sin estar clara.
Un equipo de investigación del Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Tokio IMSUT tuvo como objetivo caracterizar los factores virales que determinan la activación inmune en la infección por SARS-CoV-2 y encontró que ORF3b, un gen codificado por SARS-CoV-2, es un potente antagonista de IFN.
"Las respuestas deficientes de IFN en pacientes con COVID-19 pueden explicarse por la acción de este producto viral, ORF3b", dijo el científico principal, Kei Sato, profesor asociado investigador principal de la División de Virología de Sistemas, Departamento de Enfermedades InfecciosasControl, IMSUT.
Los resultados de esta investigación se publicaron en " Informes de celda "el 4 de septiembre de 2020.
ORF3b como antagonista viral de IFN
Aunque la infección por el SARS-CoV causa neumonía aguda y grave, la infección por el SARS-CoV-2 puede ser asintomática o provocar síntomas similares a los de la gripe, como fiebre, tos y fatiga. Además, en comparación con las infecciones por el virus del SARS-CoV y la influenza A,Un sello distintivo de la infección por SARS-CoV-2, COVID-19, es la mala inducción de un interferón de tipo I IFN. En particular, la alteración de las respuestas de IFN se asocia con la gravedad de COVID-19. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a la ineficaciaLas respuestas de IFN en la infección por SARS-CoV-2 siguen sin estar claras.
Al comparar las secuencias de los genes que codifican el SARS-CoV-2 con las del SARS-CoV, el grupo de investigación descubrió que la longitud del gen del SARS-CoV-2 ORF3b es notablemente más corta que la del SARS-CoV ORF3b.
Debido a que el ORF3b del SARS-CoV se conoce como un antagonista viral contra la producción de IFN, plantearon la hipótesis de que la diferencia en la longitud del gen ORF3b entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV puede alterar su actividad anti-IFN y puede explicar aún másla diferencia en los síntomas de estas dos infecciones virales.
Sorprendentemente, el SARS-CoV-2 ORF3b es un antagonista de IFN más potente que el SARS-CoV ORF3b. Los análisis filogenéticos y los ensayos funcionales revelaron que los virus relacionados con el SARS-CoV-2 de murciélagos y pangolines también codifican productos del gen ORF3b más cortos con un fuerte anti-Actividad de IFN.
Caracterización de una variante natural de ORF3b del SARS-CoV-2 con actividad anti-IFN mejorada
Además, los análisis de aproximadamente 17.000 secuencias de SARS-CoV-2 identificaron una variante natural, en la que se reconstituyó un marco de lectura de ORF3b más largo. Esta variante suprime el IFN incluso más eficazmente que el ORF3b de la cepa parental de SARS-CoV-2.
De acuerdo con una asociación de supresión de IFN con la gravedad de la enfermedad, los dos pacientes en Ecuador que albergaban SARS-CoV-2 con la variante ORF3b extendida estaban críticamente enfermos; uno fue tratado en una unidad de cuidados intensivos y el otro murió de COVID-19.
Es importante, sin embargo, que no hay evidencia directa que indique que los virus detectados en estos dos pacientes con COVID-19 en Ecuador sean más patógenos que la cepa de referencia. Aunque no pueden decir si esta variante está asociada con un desenlace diferente en la enfermedad,Es plausible que las variantes de longitud naturales de ORF3b puedan contribuir potencialmente a la aparición de variantes más patógenas del SARS-CoV-2.
Por lo tanto, será importante continuar monitoreando las secuencias virales para ver si surgen nuevas variantes de ORF3b durante la pandemia actual.
El profesor asociado Kei Sato dijo que "Hasta donde sabemos, este estudio es la primera investigación que revela el papel de una proteína codificada por el SARS-CoV-2 que puede asociarse con la progresión de COVID-19".
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Materiales proporcionado por Instituto de Ciencias Médicas, Universidad de Tokio . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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