Un equipo conjunto de investigación, dirigido por el Profesor Ja Yil Lee Facultad de Ciencias de la Vida, UNIST y el Profesor Ji-Joon Song Departamento de Ciencias Biológicas, KAIST ha revelado la estructura y el mecanismo de las proteínas que se sobreexpresan en varios tipos de cáncer.y asociado con mal pronóstico del paciente. Tales hallazgos de investigación podrían acelerar el descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer.
El ADN, el material genético responsable de la herencia en humanos, existe en una estructura de alto orden. Dicha estructura, conocida como cromatina, consiste en ADN envuelto alrededor de ciertas proteínas, conocidas como histonas. La función de la cromatina es empaquetar eficientemente el ADN enun pequeño volumen para caber en el núcleo de una célula y proteger la estructura y secuencia del ADN.
La regulación de las proteínas de histona permite que las cadenas de ADN se enrollen más apretada o flojamente durante los procesos de replicación de ADN y expresión génica. Sin embargo, pueden surgir problemas cuando las histonas se agrupan o cuando las cadenas de ADN se entrelazan. De hecho, podría producirse una mala regulación de las estructuras de cromatinaen expresión génica aberrante y, en última instancia, puede conducir a trastornos del desarrollo o cánceres.
Las chaperonas de histonas son esas proteínas, responsables de agregar y eliminar histonas específicas en el momento y lugar incorrectos durante el proceso de empaquetamiento del ADN. Por lo tanto, también juegan un papel clave en el ensamblaje y desensamblaje de la cromatina.
El estudio se enfocó en ATAD2 también denominado ANCCA, una chaperona de histona que ha sido implicada en la regulación de la densidad de nucleosomas por la carga o remoción de histona H3-H4. Está sobreexpresada en varios tipos de cáncer y se asocia con mal pronóstico del paciente. Como resultado, ha habido demanda para el desarrollo de agentes terapéuticos, dirigidos a la proteína ATAD2 y algunos ensayos clínicos ya están en marcha. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha revelado al público información específica sobre la estructura y función del gen ATAD2.
Mediante el uso de microscopía crioelectrónica Cryo-EM que permite la observación directa de proteínas en estados nativos y casi nativos en detalle atómico, el equipo de investigación identificó los detalles estructurales de la proteína ATAD2. Presentaron estructuras crio-EM deuna ATP2 de la familia ATAD2 a resolución atómica en tres estados de nucleótidos diferentes, que revela características estructurales únicas requeridas para la carga de histonas en el ADN, y visualiza directamente las transiciones de Abo1 de una espiral asimétrica estado ATP a un anillo simétrico ADP y apo-estados utilizando microscopía de fuerza atómica de alta velocidad HS-AFM.
Además, encuentran que el poro ácido de ATP-Abo1 se une a un sustrato peptídico que sugiere una cola de histona. En base a estos resultados, proponemos un modelo por el cual Abo1 facilita la carga de H3-H4 mediante la utilización de ATP.
"Este estudio es significativo, ya que revela la estructura y el mecanismo de la proteína de las histonas chaperonas mediante el uso de técnicas de vanguardia en biofísica, como Cryo-EM", dice el profesor Lee. "Esto acelerará el desarrollo de fármacos candidatos, dirigido a ATAD2 ".
Los resultados de esta investigación se han publicado en Comunicaciones de la naturaleza el 17 de diciembre de 2019. Este estudio ha sido apoyado a través del Programa de Investigación de mitad de carrera, financiado por el Ministerio de Ciencia y TIC MSIT.
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Materiales proporcionado por Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Ulsan UNIST . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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