Un estudio de Ludwig Cancer Research ha ideado un nuevo tipo de célula T del receptor de antígeno quimérico CAR, una familia de inmunoterapias prometedoras para el cáncer, que puede activarse y desactivarse según demanda. El estudio, dirigido por Melita Irvingde la sucursal de Lausana del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, George Coukos, director de la sucursal, y su colega Bruno Correia de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne EPFL, abordan un enigma central de las terapias CAR-T: su tendencia a provocarrespuestas inmunes fugitivas potencialmente mortales contra tejidos sanos en pacientes. Su informe aparece en la edición actual de Biotecnología de la naturaleza .
"Queríamos desarrollar una forma de amortiguar la terapia con células CAR-T como mecanismo de seguridad en caso de una reacción adversa en un paciente", dice Coukos. "Para ello, diseñamos células CAR-T que pueden ser inactivadas de manera reversiblecon moléculas pequeñas que pueden administrarse sistémicamente y actuar rápidamente "
Las células CAR-T están diseñadas para detectar marcadores moleculares específicos, o antígenos, y destruir las células cancerosas que los portan. Con ese fin, los investigadores diseñan una molécula quimérica, expresada en una célula T, que se une entre las unidades funcionales- o "dominios" - de algunas proteínas clave. La parte externa de la proteína CAR detecta el antígeno. La parte interna tiene otros dos componentes clave. Uno es el dominio de señalización de una proteína llamada CD3-zeta que es absolutamentese requiere para activar la célula T. La otra es la parte de señalización de otra proteína, generalmente CD28, que apoya la proliferación y supervivencia de la célula T activada.
Estas inmunoterapias celulares han sido aprobadas para el tratamiento de algunos cánceres de sangre, y los investigadores están trabajando para atacarlas en tumores sólidos. Pero el tratamiento tiene riesgos significativos. Las células CAR-T pueden provocar inmune en cascada, reacciones inmunes sistémicas conocidas como liberación de citoquinassíndrome, que puede causar efectos secundarios graves.
Los investigadores han tratado de mitigar estos riesgos, por ejemplo, diseñando células CAR-T para suicidarse a pedido o requiriendo que se active un medicamento ". Sin embargo, el primer enfoque conduce al desperdicio de una inmunoterapia muy costosa, mientras queeste último ha sido desafiado por las cortas vidas medias de las drogas ", dice Irving." Nuestro enfoque ofrece soluciones novedosas y únicas a este difícil problema de ingeniería molecular ".
Para construir su sistema "STOP-CAR-T", los investigadores pegaron el dominio de activación CD3-zeta en una molécula y la porción de detección de antígeno en la otra. Para unir las dos cadenas, de modo que funcionen comoUna sola unidad, agregaron a cada cadena los dominios que interactúan de dos proteínas no relacionadas que se emparejan espontáneamente dentro de la célula. Los investigadores también se aseguraron de que la unión pudiera ser interrumpida por pequeñas moléculas existentes administradas sistémicamente. Modelado computacional elegante e ingeniería de proteínas realizada en Correiael laboratorio identificó socios moleculares ideales para estos dominios de unión y se aseguró de que estos dominios de unión recién agregados no interfirieran con las complejas interacciones de proteínas dentro de la célula requeridas para la señalización que activa las células T.
Los investigadores confirmaron por primera vez en cultivos celulares que este sistema CAR-T de dos proteínas, dirigido a un antígeno de cáncer de próstata, funcionó tan bien como un sistema CAR-T similarmente dirigido pero tradicionalmente diseñado y podría ser apagado por un medicamento-como molécula. Luego crecieron tumores que expresaban ese antígeno en los flancos de los ratones y demostraron que si bien ambos tipos de células CAR-T podían retrasar el crecimiento del tumor, solo los efectos del sistema STOP-CAR-T podían ser abrogados con la administración de los pequeñosmolécula antes o después del inicio de la terapia CAR-T.
"Esto realmente muestra que, en principio, deberíamos poder controlar directamente la actividad de las células T STOP-CAR en pacientes", dice Irving.
Los investigadores ahora están desarrollando un sistema STOP-CAR-T que puede ser controlado por un medicamento aprobado y ajustando el sistema de varias maneras para ver si pueden reducir la cantidad de medicamento requerida para controlar las células.
"Este trabajo en sí mismo, y su potencial, es realmente emocionante", dice Coukos, "pero creo que también ilustra cómo las colaboraciones multidisciplinarias y bien orquestadas pueden producir importantes avances científicos. Trabajar con EPFL y nuestros otros socios en elregión, esperamos llevar la terapia STOP-CAR-T lo más rápido posible a los pacientes con cáncer ".
Este estudio fue apoyado por Ludwig Cancer Research, las Fundaciones Biltema e ISREC, el Consejo Europeo de Investigación, el Centro Nacional de Competencia para la Ingeniería de Sistemas Moleculares, las Acciones Marie Sklodowska-Curie, Whitaker y la Fundación Nacional de Investigación de Corea.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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