Cada órgano del cuerpo es capaz, en cierta medida, de repararse a sí mismo después de una lesión. Como parte de este proceso, se forma tejido cicatricial y luego retrocede para dejar espacio para el tejido normal cuando se completa la curación.
Sin embargo, cuando se interrumpe la curación, ya sea por una lesión crónica o una enfermedad, las células que forman el tejido de la cicatriz pueden volverse deshonestas, dividirse y extenderse continuamente hasta que la cicatriz finalmente estrangula el órgano que estaba destinado a ayudar a sanar, lo que puede conducir aa insuficiencia orgánica.
Esa cicatrización progresiva y descontrolada se llama fibrosis, y puede ocurrir en cualquier órgano del cuerpo. La fibrosis desempeña un papel importante en muchas enfermedades y afecciones, incluidas la enfermedad renal crónica, la cirrosis hepática, la fibrosis pulmonar idiopática, la esclerodermiae insuficiencia cardíaca.
"Millones de personas que viven con fibrosis tienen opciones de tratamiento muy limitadas", dijo la Dra. Brigitte Gomperts, miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre en UCLA. "Una vez que la cicatrización se descontrola,no tiene ningún tratamiento que pueda detenerlo, excepto el trasplante de órgano completo "
Durante décadas, los investigadores han estado buscando una terapia que pueda detener o revertir la fibrosis, pero un obstáculo importante ha sido la dificultad de replicar la naturaleza compleja y progresiva de la enfermedad en el laboratorio, donde se podrían probar los posibles tratamientos.
Ahora, un equipo dirigido por Gomperts ha desarrollado un modelo de "cicatriz en un plato" que utiliza múltiples tipos de células derivadas de células madre humanas para imitar de cerca la cicatrización progresiva que ocurre en los órganos humanos. Los investigadores utilizaron este modelo para identificar uncandidato a fármaco que detuvo la progresión e incluso revirtió la fibrosis en modelos animales.
Su estudio se publica hoy en Informes de celda .
El modelo se creó utilizando células madre pluripotentes inducidas, o células iPS, que se generan al reprogramar la piel o las células sanguíneas adultas de nuevo a un estado similar a un tallo desde el cual pueden generar cualquier tipo de célula.
Tradicionalmente, cuando las células iPS se usan para modelar cicatrices y otros trastornos, primero se les induce a producir un tipo de célula específico a través de un proceso llamado diferenciación dirigida. Para generar su modelo, Gomperts y sus colegas adoptaron un enfoque diferente: dejaron que suLas células iPS hacen lo que las células madre normalmente harían en el cuerpo humano, que es producir una variedad de tipos de células.
"La fibrosis probablemente ocurre como resultado de interacciones entre múltiples tipos de células diferentes, por lo que no pensamos que tuviera sentido usar solo un tipo de célula para generar un modelo de cicatrización", dijo Preethi Vijayaraj, primer autor del estudio y asistenteprofesor adjunto de hematología / oncología pediátrica en la Escuela de Medicina David Geffen de UCLA y miembro del Centro Integral de Cáncer Jonsson de UCLA.
La mezcla resultante contenía muchos tipos de células que se cree que juegan un papel en la fibrosis, incluidas las células mesenquimales, las células epiteliales y las células inmunes. Todas las células en la mezcla retuvieron un grado de plasticidad, lo que significa que tenían la capacidad de cambiartipos de células, desde una célula epitelial hasta una célula mesenquimatosa, por ejemplo.
El modelo de Gomperts es el primero en recrear esa plasticidad, un sello distintivo de la fibrosis progresiva.
Con todos los tipos de células clave involucrados en la fibrosis en su lugar, el equipo solo necesitaba provocar el proceso de cicatrización. Para hacer eso, colocaron la mezcla celular en un hidrogel rígido que recreaba la rigidez aproximada de un órgano cicatrizado.Las células respondieron de la misma manera que responden a las lesiones en el cuerpo, produciendo señales de lesiones o daños y activando una molécula llamada factor de crecimiento transformante beta, o TGF beta, que sirve como la chispa que desencadena el rugiente fuego de la fibrosis.
En el pasado, cuando los investigadores crearon modelos en el laboratorio para la fibrosis, utilizaron un tipo de célula, generalmente células mesenquimatosas, a la que agregaron TGF beta para provocar cicatrices. Debido a que los científicos agregaron TGF beta yno producidos por las propias células en respuesta a una lesión, esos experimentos produjeron modelos que tendían a curarse por sí solos, lo que dificultaba discernir si los posibles tratamientos estaban funcionando o si el modelo simplemente se estaba "curando".
Al usar el hidrogel para simular lesiones y provocar la producción de TGF beta, el equipo de Gomperts se aseguró de que su modelo no pudiera curarse a sí mismo; mientras las células permanecieron en el hidrogel, percibieron una "lesión" y continuaron cicatrizando progresivamente.Eso les dio a los investigadores la rara oportunidad de evaluar a los candidatos a drogas en una cicatriz que no estaba activamente involucrada en la curación.
Después de confirmar que el nuevo modelo recreó con precisión la fibrosis en los órganos humanos, el equipo se propuso identificar medicamentos que pudieran detener o revertir el proceso. Probaron más de 17,000 moléculas pequeñas, compuestos orgánicos que a menudo se usan para crear medicamentos farmacéuticos.
El equipo identificó una molécula pequeña que detuvo la cicatrización progresiva e incluso curó el daño que había causado. Los investigadores sospechan que la molécula funciona activando los procesos inherentes de curación de heridas de las células.
"Este fármaco candidato parece ser capaz de detener y revertir la cicatrización progresiva en un plato al romper el tejido cicatricial", dijo Gomperts, quien también es profesor de pediatría y medicina pulmonar en la Escuela de Medicina Geffen y miembrodel Centro de Cáncer Jonsson. "Lo probamos en modelos animales de fibrosis de los pulmones y los ojos, y descubrimos que promete tratar ambas enfermedades".
En el futuro, el equipo planea precisar cómo ese candidato a fármaco revierte las cicatrices y detecta moléculas pequeñas adicionales para comprender mejor la enfermedad e identificar más candidatos a fármacos.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Descubrimiento e Innovación Infantil de UCLA y el Centro de Investigación de Células Madre Amplias de UCLA, incluido el apoyo de la Fundación de la Familia Steffy.
La terapia experimental probada por los investigadores se usó solo en pruebas preclínicas y no ha sido probada en humanos ni aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos como segura y efectiva para su uso en humanos. La estrategia terapéutica recientemente identificada está cubierta por una solicitud de patentepresentada por el Grupo de Desarrollo de Tecnología de UCLA en nombre de los Regentes de la Universidad de California, con Gomperts y Vijayaraj como co-inventores. Gomperts es cofundador y propietario de acciones de InSpira LLC, una compañía fundada para desarrollar esta estrategia terapéutica para la fibrosis.
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Materiales proporcionado por Universidad de California - Ciencias de la salud de Los Ángeles . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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