Durante más de una década, el científico Stephen Albert Johnston y su equipo en el Biodesign Institute de la Universidad Estatal de Arizona han reunido sus energías en un objetivo en medicina a menudo burlado, de alto riesgo y alta recompensa: desarrollar una vacuna universal para prevenircáncer.
La mentalidad es simple, de acuerdo con Johnston. Trate el cáncer como una enfermedad infecciosa. Entonces, cuando su equipo examinó los tumores, su investigación de oro descubrió 200,000 neoantígenos cancerosos, los componentes de las vacunas contra el cáncer, que otros habían pasado por alto.También descubrieron que suficiente de estos neoantígenos ocurrían repetidamente en diferentes tumores que podría ser posible hacer una vacuna para todos los tumores.
Ahora, en un nuevo artículo publicado en Informes científicos , su equipo de investigación ha demostrado la primera prueba de concepto experimental que lleva el fruto de sus labores.
Su estudio de tour-de-force examinó mutaciones en más de 50 líneas celulares de cáncer y 85 muestras de tejido de pacientes con cáncer de Mayo Clinic Arizona, así como la sangre de pacientes de cinco tipos diferentes de cáncer en etapa tardía: pulmón, seno, cerebro, cánceres gástricos y pancreáticos.
Han encontrado una nueva fuente común de mutaciones tumorales que podrían ofrecer tres niveles de terapia con una vacuna contra el cáncer: 1 una vacuna ampliamente protectora o anticancerígena 2 vacunas específicas para el tipo de cáncer por ejemplo, mama versus pancreático, 3 vacunas personalizadas contra el cáncer basadas en mutaciones únicas de un individuo.
Para descubrir los neoantígenos en los tumores, el equipo de Johnston desarrolló un nuevo tipo de chip. Hicieron chips que presentaron todos los 200,000 neoantígenos posibles, permitiéndoles simplemente detectar los anticuerpos en los pacientes de sangre criados contra ellos. Esto es mucho más simpleque la práctica común que implica la obtención de ADN del tumor y su secuenciación, un punto de partida para las "vacunas personales contra el cáncer" que muchas compañías están buscando ahora.
"Las vacunas personales contra el cáncer son complicadas y costosas", dijo Johnston. "Además, solo alrededor del 40% de los tumores tienen suficientes mutaciones en el ADN para fabricar una vacuna. Descubrimos que incluso los 'tumores fríos' a nivel de ADN producen muchode errores a nivel de ARN. Y los errores en los que nos enfocamos son los péptidos de cambio de marco que son mucho más inmunogénicos que las mutaciones puntuales utilizadas en las vacunas personales contra el cáncer. Lo más importante, podemos hacer vacunas comerciales para vacunas terapéuticas o incluso preventivas queser mucho menos costoso "
Reportan estudios en ratones que muestran que estos nuevos antígenos son protectores tanto en los modelos de cáncer de seno como de melanoma. Recientemente, usaron esto como base para comenzar un gran ensayo clínico en perros de una vacuna profiláctica diseñada para ser un pancáncer ampliamente protectorJohnston también formó el spinout, Calviri, Inc., para un mayor desarrollo de vacunas contra el cáncer y, finalmente, los primeros ensayos clínicos en humanos.
Una nueva fuente de vacunas contra el cáncer
Lo que todas las mutaciones tumorales del cáncer tienen en común es la creación de neoantígenos, o pequeños fragmentos de proteínas llamados péptidos hechos dentro de una célula cancerosa que el sistema inmune del huésped nunca ha visto antes. Los péptidos aberrantes, que solo se encuentran en las células cancerosas,-puede preparar el sistema inmune en una vacuna.
Sorprendentemente, la fuente de estos neoantígenos se encontró no a nivel de ADN, sino más bien, errores en el ARN de los tumores.
Estos errores implican cambiar la lectura de la codificación de proteínas. Una analogía es que si se deja caer la "w" de la rata, se leerá en ella.
De manera similar, la estrategia de la vacuna contra el cáncer de Johnston asumió que hay un aumento general en las tasas de error cuando una velocidad celular lee las instrucciones en el libro de códigos de ADN de nuestro cuerpo. Esta información celular fluye de ADN a ARN a proteínas, que luego pasa ahacer todas las cosas que hacen nuestros cuerpos, en la enfermedad y en la salud.
"En una célula cancerosa, resulta que todos los niveles de transferencia de información del ADN al ARN a la proteína se vuelven más propensos a errores", dijo Johnston. "Propusimos que estos errores cometidos en las células cancerosas también pueden ser la fuente para hacer unvacuna contra el cáncer ".
En una clase de alteraciones, se produce un error de "cambio de marco" o "empalme" cuando la información de ADN en un gen se procesa incorrectamente al hacer ARN, en un proceso celular básico llamado transcripción y empalme de ARN.
En su mayor parte, estas alteraciones pueden ser manejadas y limpiadas por el basurero intracelular de la célula, sin exponerse nunca al sistema inmune. A medida que el cáncer progresa, como resultado del aumento de errores, la basura de la proteína se acumula más rápidamente, abrumando la célula, y las proteínas aberrantes están expuestas y reconocidas por la célula inmune.
"Estos abruman los sistemas de control de calidad de una célula, produciendo errores en el ARN y las proteínas que se liberan de la célula cancerosa, y el sistema inmunitario puede responder", dijo Johnston.
Una amplia gama
Para identificar rápidamente el desplazamiento de cuadros y las mutaciones de empalme, el equipo de investigación de Johnston diseñó una matriz para detectar todos los péptidos de cambio de cuadros pronosticados posibles que cualquier célula tumoral podría producir. Construyeron a medida esta matriz de cambio de cuadros, que terminó conteniendo casi 400,000 péptidos de cambio de cuadros, y se seleccionaronestos contra las muestras de sangre de pacientes con cáncer y muestras sanas como control para buscar los péptidos que tenían los anticuerpos más reactivos en la matriz
Encontraron que en los cinco tipos de cáncer, con la excepción del glioblastoma, las muestras tenían péptidos significativos que reaccionaban con anticuerpos en los pacientes con cáncer que los controles.
Dentro del mismo tipo de cáncer, las personas mostraron tres patrones principales :
2 16-19% de los péptidos positivos se compartieron entre dos muestras dentro del mismo tipo de cáncer
3 1.5-6.9% se compartieron entre 3 o más con cáncer gástrico con el más alto de 6.9%
Sorprendentemente, uno de los cánceres más difíciles de tratar, el glioblastoma, tenía el mayor potencial para vacunas personalizadas. De las 17 muestras de pacientes de glioblastoma estudiadas, cada paciente tenía 5800 péptidos con cambio de marco, y de estos, 4,500 eran únicos para ese paciente.
También querían ver cómo las mutaciones de cambio de marco se comparaban con los cánceres en etapa temprana y tardía. Compararon 20,000 péptidos que identificaron en la etapa tardía y el cáncer de páncreas en etapa 1, y mostraron que había poca superposición entre ellos, lo que implica la vacuna para la detección tempranael cáncer en etapa sería diferente al del cáncer en etapa tardía.
Las balas mágicas
Todas las alteraciones en el cambio de marco, la identificación y los experimentos de detección les permitieron elegir los mejores candidatos para la vacuna. Estos fueron probados en varios estudios en ratones en una variedad de desafíos de prevención y terapia del cáncer.
El grupo Johnston también fue pionero en la inmunización genética y la pistola de genes, que utilizaron para disparar nanopartículas de oro que contienen las vacunas más prometedoras. En un experimento típico, los ratones de seis semanas de edad recibieron una inmunización genética en el pinna del oído. Despuéscuatro semanas, fueron desafiados con células que causan cáncer, luego, recibieron dos veces inyecciones de refuerzo con dos días de diferencia.
Descubrieron que estas vacunas podrían retrasar significativamente o incluso prevenir el crecimiento tumoral o prevenir la progresión. Lo más importante, en los desafíos de la vacuna de ratones, descubrieron que la combinación de múltiples péptidos con cambio de marco produjo un aumento aditivo significativo en el retraso del crecimiento tumoral y contribuyó a un mayorvacuna efectiva.
Pistolas superiores
Desde su examen y análisis de las diferentes muestras de cáncer, y los desafíos de la vacuna contra el cáncer de ratón, ahora tienen una lista de los "100 mejores péptidos" para cada uno de los cinco cánceres humanos. Han pasado constantemente del concepto al descubrimiento a estudios en ratones parael primer ensayo de vacuna contra el cáncer de perro, financiado por el Open Philanthropy Project. Si eso tiene éxito, Johnston está ansioso por pasar a los primeros ensayos clínicos en humanos.
Johnston dijo que tienen la tecnología para fabricar la vacuna humana en este momento, pero incluso de manera optimista, pasarían de cinco a 10 años antes del uso humano.
"Este es probablemente el único enfoque para una vacuna contra el cáncer ampliamente preventiva, por lo que creemos que tenemos que probarla", dijo Johnston. "Las implicaciones del éxito serían bastante grandes para los perros y las personas".
El trabajo fue la culminación de años de apoyo, incluidas las primeras subvenciones de alto riesgo del Departamento de Defensa y la Fundación Keck. Más de 20 miembros del equipo de Johnston del Centro de Biodiseño para Innovaciones en Medicina realizaron el trabajo, incluido PhillipStafford, Tsukasa Oyama y Bao-Xi Qu por sus primeras investigaciones fundamentales y análisis estadísticos.
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Materiales proporcionados por Universidad Estatal de Arizona . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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