Cada año, 9 meses de sueños y expectativas compartidos por millones de futuros padres se convierten en desesperación y miedo al saber que su hijo nace con un defecto de nacimiento; un evento a menudo devastador que afecta a uno de cada 20 niños nacidos en todo el mundo.La formación de nuestros órganos, extremidades y cara son el resultado de movimientos y comportamientos cuidadosamente coreografiados por millones de células, al igual que los bailarines en una compañía. Si incluso unas pocas células no llegan a la posición correcta y hacen su trabajo correctamente,el resultado final es un defecto de nacimiento. Sin embargo, cómo cada célula individual sabe qué hacer exactamente en el momento y lugar correctos ha sido en gran medida un misterio.
en un nuevo estudio publicado en la revista científica Naturaleza , un equipo de investigadores de los Institutos Gladstone, en colaboración con el Centro de Biomedicina de Sistemas de Luxemburgo LCSB de la Universidad de Luxemburgo, revela por primera vez el espectro completo de células que se unen para formar un corazón lo antes posibleetapas de la formación de embriones. También descubrieron cómo se controlan las células y cómo una mutación en un solo gen puede tener consecuencias catastróficas al afectar a un pequeño grupo de células que forman el órgano.
Los defectos cardíacos congénitos son los defectos de nacimiento humanos más comunes y letales. Gracias al advenimiento de una nueva y poderosa tecnología conocida como secuenciación de ARN de una sola célula, los investigadores finalmente pudieron discernir el papel de decenas de miles de células individuales durantela formación del corazón, que es esencial para determinar cómo las mutaciones genéticas causan enfermedades.
"Con la secuenciación del genoma, ahora podemos encontrar más fácilmente las variantes genéticas que creemos que están contribuyendo a una enfermedad", dijo el presidente e investigador principal de Gladstone, Deepak Srivastava, MD, quien dirigió el estudio. "El gran desafío es descubrir el específicotipo de célula en la que funciona esta variante y cómo se ven afectadas esas células. Esto ha sido particularmente difícil para defectos congénitos, dado que las variantes genéticas afectan solo un pequeño subconjunto de las células en el órgano. Con las tecnologías unicelulares, finalmente podemos comenzarpara desentrañar los mecanismos detrás de los defectos para los cuales conocemos la causa genética "
El catálogo que compiló Srivastava y su equipo contiene todos los genes que están activos durante las diferentes etapas del desarrollo del corazón e identifica las células en las que se pueden encontrar. Representa el primer paso para establecer la conexión entre una variante genética y una específicatipo de célula.
"Esto puede decirnos, entre muchas otras cosas, qué subconjunto de células están realizando funciones críticas en regiones específicas del corazón y cuáles están contribuyendo a la causa subyacente de una enfermedad asociada con mutaciones genéticas", explicó Yvanka De Soysa, unestudiante graduado en el laboratorio de Srivastava y primer autor del estudio.
Una rica fuente de datos sobre el desarrollo del corazón
Para completar el repositorio, los investigadores estudiaron casi 40,000 células cardíacas individuales de un modelo de desarrollo cardíaco en ratones. La tecnología que hizo posible este estudio es la secuenciación de ARN de células individuales. Este método sofisticado, que solo ha estado disponible comercialmente en el pasado3 años en su forma actual, permitieron a los científicos capturar datos sobre miles de células individuales a la vez.
"Esta técnica de secuenciación nos permitió ver todos los diferentes tipos de células presentes en varias etapas del desarrollo del corazón y nos ayudó a identificar qué genes se activan y suprimen en el camino", dijo Casey A. Gifford, PhD, científico del personal deGladstone, quien es autor principal del artículo, "no solo pudimos descubrir la existencia de tipos de células desconocidas, sino que también obtuvimos una mejor comprensión de la función y el comportamiento de las células individuales, información a la que nunca antes habíamos podido acceder".
Una vez que identificaron los numerosos tipos de células involucradas en el desarrollo del corazón, el equipo quería aprender cómo se generan estos diversos tipos de células. Para ello, se unieron con biólogos computacionales en el LCSB que se especializan en el uso de datos de células individualesSecuenciación de ARN para descubrir los impulsores moleculares de diferentes tipos de células.
"Nuestro grupo tiene una larga historia de desarrollo de modelos computacionales para comprender la conversión celular", explicó Antonio Del Sol, jefe del grupo de Biología Computacional en el LCSB e Profesor de Investigación Ikerbasque en el Centro de Investigación CIC bioGUNE en Bilbao, España. "tenemos la experiencia para estudiar redes enteras de genes que controlan la identidad celular. Cuando nos unimos al proyecto, aplicamos nuestro método para predecir, sin ningún tipo de conocimiento previo, qué factores moleculares gobiernan el destino de estas diferentes células cardíacas ".
Un descubrimiento 20 años en la fabricación
El análisis computacional predijo los genes involucrados en la generación de tipos de células específicas en el corazón, que arrojan luz sobre la función de esas células. El análisis también apuntó a un jugador importante, un gen llamado Hand2 que puede controlar la actividad de miles de otros genes, y que Srivastava descubrió y nombró hace más de dos décadas.
Entonces, como joven investigador, Srivastava pasó años investigando el papel de este gen y regulador maestro. Finalmente descubrió que es uno de los genes más importantes para la formación del corazón. Pero hace unos 10 años, al tratar deDescubre cómo este gen realmente afecta a las células del corazón que forman el órgano, su trabajo llegó a un punto muerto porque no existían las herramientas científicas para realizar la investigación. Hoy, sus esfuerzos finalmente han sido revividos gracias a la nueva tecnología.
Al aplicar la secuenciación de ARN de una sola célula, él y sus colaboradores pudieron obtener una imagen mucho más detallada y completa de cómo la pérdida de Hand2 hace que diferentes poblaciones de células se desreglen.
Los ratones que carecen del gen Hand2 no logran formar la cámara del ventrículo derecho, que bombea sangre a los pulmones. Sorprendentemente, la nueva predicción realizada por los investigadores de Luxemburgo sugirió que Hand2 no es necesario para que las células se instruyan para convertirse en células ventriculares derechas, pero esoes fundamental para formar las células del tracto de salida, la estructura donde surgen los principales vasos sanguíneos salientes del corazón.
"Esto no tenía sentido en base a hallazgos anteriores", dijo De Soysa. "Sin embargo, encontramos que, de hecho, Hand2 tiene funciones muy distintas para diferentes tipos de células".
La predicción computacional resultó ser correcta. El equipo descubrió que los corazones sin el gen Hand2 nunca producían células del tracto de salida, pero sí las células ventriculares correctas. En la coreografía del corazón, no es suficiente para una célulase debe hacer, también debe llegar al lugar correcto en relación con los otros "bailarines". Sin Hand2, las células del ventrículo derecho se crearon pero se adhirieron a su origen, sin poder moverse hacia el corazón en desarrollo.
"Nuestros hallazgos de colaboración nos hicieron cambiar la forma en que pensamos sobre la formación del corazón, y mostraron cómo la interrupción del destino celular, la migración o la supervivencia de algunas células puede causar un defecto cardíaco", agregó De Soysa.
Un futuro esperanzador para el tratamiento de la cardiopatía congénita
El estudio ha revelado los mecanismos por los cuales poblaciones relativamente pequeñas de células se ven afectadas durante el desarrollo y conducen a defectos en la formación del corazón. También representa un descubrimiento que no hubiera sido posible sin la tecnología de secuenciación de ARN de células individuales.
"Las tecnologías unicelulares pueden informarnos sobre cómo se forman los órganos de formas que antes no podíamos entender y pueden proporcionar la causa subyacente de la enfermedad asociada con variaciones genéticas", dijo Gifford. "Revelamos diferencias sutiles en subconjuntos muy, muy pequeñosde células que en realidad tienen consecuencias catastróficas y que fácilmente podrían pasarse por alto en el pasado. Este es el primer paso para diseñar nuevas terapias ".
Significativamente, el nuevo catálogo de células cardíacas ahora puede servir a científicos y médicos interesados en varios aspectos del desarrollo del corazón. Con el conocimiento de los tipos de células involucradas en la formación normal y anormal del corazón, la comunidad científica puede comenzar a diseñar estrategias paravariantes genéticas correctas que causan enfermedad cardíaca congénita.
Estos hallazgos también podrían guiar los enfoques terapéuticos para ayudar tanto a los recién nacidos como a la creciente población adulta con cardiopatía congénita.
"Con las intervenciones quirúrgicas, nos hemos vuelto muy buenos para mantener vivos a la mayoría de los niños con defectos cardíacos", dijo Srivastava, quien también es cardiólogo pediátrico en el Hospital de Niños Benioff de la UCSF y profesor de pediatría en la Universidad de California en San Francisco ". El resultado esque tenemos casi 2.5 millones de sobrevivientes de enfermedades cardíacas congénitas en los Estados Unidos hoy "
Cuando los niños con defectos congénitos tienen la suerte de sobrevivir, la misma condición genética que causó el problema del desarrollo puede conducir a dificultades constantes para mantener un corazón sano durante toda la vida.
"Estamos empezando a ver las consecuencias a largo plazo en adultos, y en este momento, realmente no tenemos ninguna forma de tratarlos", agregó Srivastava. "Espero que si entendemos las causas genéticas ylos tipos de células afectadas, podríamos intervenir potencialmente poco después del nacimiento para evitar el empeoramiento de su estado con el tiempo ".
Para Srivastava, el santo grial sería obtener una imagen tan clara de los mecanismos involucrados en causar defectos cardíacos congénitos que podrían desarrollar estrategias preventivas para las personas que están genéticamente en riesgo.
"El ácido fólico es el mejor paradigma: las madres embarazadas ahora toman niveles más altos de esta vitamina y pueden prevenir con éxito casi dos tercios de los casos de espina bífida", dijo. "El objetivo final es crear medidas de salud pública similares que podríanreducir la incidencia general de defectos de nacimiento a través de la prevención. Pero primero, tenemos que saber dónde y cómo intervenir ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Institutos Gladstone . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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