Ciertas células cancerosas dependen de la exportación del metabolito lactato, que se acumula durante la generación de energía. El lactato juega un papel importante en muchos procesos bioquímicos y celulares. En las células sanas se produce si nuestro cuerpo no recibe suficiente oxígeno durante el ejercicio intensivoDurante esta producción de energía anaeróbica, el lactato se acumula en las células y las acidifica. En ciertas células cancerosas, los procesos metabólicos se alteran y se producen grandes cantidades de lactato incluso si el suministro de oxígeno es suficiente para cubrir la demanda de energía. Este fenómeno se conoce comoel "Efecto Warburg", que fue observado por primera vez por Otto Warburg, por cuyo descubrimiento fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1913.
inhibiendo las vías de transporte
Las células cancerosas usan una proteína de transporte, el transportador 4 de monocarboxilato MCT4, para exportar lactato y, por lo tanto, para reducir la acidificación celular. El transportador aumenta la concentración de lactato fuera de la célula y acidifica la célula que lo rodea.el lactato es absorbido por otras células cancerosas por otra proteína de transporte MCT1, donde sirve como combustible. Por lo tanto, inhibir MCT1 y MCT4 es un enfoque prometedor para combatir ciertos tipos de cáncer. Sin embargo, hasta ahora no hay inhibidores aprobados para estos transportadores.en el mercado. "Para desarrollar inhibidores tan potentes y altamente selectivos es importante el conocimiento detallado de las estructuras de MCT1 y MCT4", dice Dimitrios Fotiadis del Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular IBMM de la Universidad de Berna y el NationalCentro de Competencia en Investigación NCCR TransCure.
Ambos transportadores pertenecen a la llamada familia "Solute carrier 16" SLC16, que es responsable del suministro de sustancias esenciales en el cuerpo y que también juega un papel importante en la absorción, acción y excreción de drogas.Por lo tanto, MCT1 y MCT4 son particularmente adecuados como objetivos terapéuticos. No se ha determinado y publicado hasta ahora ninguna estructura de un transportador de lactato SLC16. El grupo de investigación de Dimitrios Fotiadis lo ha logrado ahora. Los resultados del estudio se han publicado recientemente en eldiario Comunicaciones de la naturaleza .
Descubrimiento del sitio de unión prometedor
El equipo de Fotiadis publicó la primera estructura de un transportador de lactato de la familia SLC16 SfMCT en alta resolución que está relacionado con MCT1 y MCT4 ". Basado en esta estructura largamente buscada de una proteína de la SLC16-En la familia obtuvimos información sobre el mecanismo de trabajo molecular de estas proteínas ", dice Patrick Bosshart de IBMM y NCCR TransCure, quien es el primer autor del estudio. Los investigadores también investigaron las propiedades de transporte de SfMCT y los posibles sitios de unión para los inhibidores".La estructura resuelta de SfMCT junto con nuestro estudio de transporte detallado puede contribuir al diseño basado en la estructura de medicamentos que se dirigen a MCT1 y MCT4 utilizando modelos de homología ", dice Dimitrios Fotiadis, último autor del estudio. El hecho de que el sitio de unión enLa estructura resuelta de SfMCT es accesible desde el exterior de la célula llamada conformación "abierta hacia afuera" es una observación importante. Esta conformación es esencial desde una perspectiva farmacológica parao generar modelos de MCT1 y MCT4 basados en la estructura de SfMCT y probar inhibidores usando estos modelos.
El estudio fue financiado por la Swiss National Science Foundation SNSF y el Centro Nacional de Competencia en Investigación NCCR TransCure, ubicado en la Universidad de Berna.
NCCR TransCure: transporte de membrana y enfermedades humanas
Muchas enfermedades humanas importantes como diabetes, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, cáncer, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos están relacionadas o se basan en la disfunción de los transportadores y canales de membrana.
Los transportadores son proteínas integrales de membrana que mueven sustancias importantes como nutrientes, medicamentos y otros sustratos a través de las membranas celulares. Debido a su importancia como guardianes celulares, una comprensión profunda de su estructura, funcionamiento y papel en las enfermedades es de importancia fundamental para los avances eninvestigación básica y para el desarrollo de nuevos fármacos terapéuticos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Berna . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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