Los científicos de los Institutos Gladstone han hecho una observación clave sobre uno de los procesos biológicos más fundamentales: la transcripción de genes.
El trabajo de un gen es proporcionar a una célula las instrucciones para crear una proteína específica. El primer paso de este proceso se llama transcripción, durante el cual el ADN se copia en ARN. El escriba es una enzima llamada ARN polimerasa II, pero ella polimerasa no funciona sola. Varias proteínas interactúan con la larga cola de la polimerasa para producir modificaciones químicas que regulan los pasos críticos del procesamiento del ARN celular.
Durante décadas, los científicos pensaron que una modificación, la fosforilación, dirigió el programa. Su función es tan esencial que ocurre durante la transcripción génica en células que van desde la levadura a los humanos. En 2013, Melanie Ott, MD, PhD, investigadora principal deGladstone descubrió que otra modificación, llamada acetilación, también ocurre en la cola reguladora de la polimerasa durante la transcripción génica en organismos más complejos como los mamíferos. Sin embargo, nadie sabía qué estaba haciendo la acetilación, hasta ahora.
"Hay tanta evidencia de que la fosforilación juega un papel importante en la transcripción en muchas especies diferentes", dice Ott, quien publicó un nuevo artículo sobre el tema en la revista científica Molecular Cell. "Mostramos que la acetilación proporciona una vía única para una mayorordenar a las especies que regulen miles de genes. Antes, solo sabíamos de su existencia; ahora, sabemos cómo funciona ".
Tres olas de modificaciones
El equipo de Ott reveló que el equipo de etiqueta de acetilación y fosforilación para guiar la ARN polimerasa a través de los diferentes pasos de la transcripción.
Para comenzar a transcribir un gen, la cola de la polimerasa debe estar marcada por fosforilación en un punto específico. Sin embargo, para que la polimerasa continúe y complete la copia del ARN, esa marca debe eliminarse. En el nuevo documento, Ott y suLos colegas muestran que un papel clave para la acetilación es reclutar una familia de proteínas llamada RPRD para la polimerasa, que contiene una enzima que puede borrar la fosforilación.
"Nuestro informe es el primero en indicar que la acetilación mejora la unión de las proteínas RPRD a la polimerasa", dice Ibraheem Ali, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Ott y primer autor del nuevo artículo ". Lo que creemos que sucedees que las proteínas RPRD se unen a la marca de acetilación, ayudando a eliminar la primera fosforilación para que la polimerasa pueda pasar a la siguiente fase de transcripción ".
El equipo también descubrió que se recluta otra proteína en la polimerasa para eliminar la marca de acetilación. Este paso podría ser necesario para permitir que ocurra una segunda fosforilación en un sitio diferente en la cola de la polimerasa, lo cual es necesario para iniciar el siguienteetapa de transcripción.
"Imaginamos que sucede en tres ondas", explica Ali. "La primera ola es la primera fosforilación. La segunda ola es la acetilación, y la presencia de la segunda ola obliga a la primera ola a disminuir. Y luego, como acetilaciónSi se elimina, puede producirse la segunda fosforilación, que es la tercera ola. Cuando todas estas ondas hayan pasado, tendrá un gen totalmente transcrito ".
Al regular los genes en este enfoque gradual, las células pueden coordinar rápida y eficientemente la expresión génica mediante la creación de controles en diferentes etapas. Este nivel adicional de regulación es particularmente útil en células que cambian con frecuencia su función y responden a estímulos externos, comocélulas inmunes o durante el desarrollo de un organismo.
Potencial clínico de acetilación
La pregunta ahora es ¿por qué los organismos de nivel superior necesitan estas ondas de modificaciones mientras que la levadura puede funcionar sin ellas?
"Esa es la gran pregunta que aún queremos responder", dice Ott, quien también es profesor en el Departamento de Medicina de la UC San Francisco UCSF. "Especulamos que es porque los organismos superiores tienen genes mucho más largos y complejos.Por lo tanto, creemos que la acetilación ha evolucionado para permitir que las células regulen cuidadosamente esta transición entre el inicio y la finalización del proceso de transcripción ".
También es posible que las proteínas RPRD puedan ser un nuevo objetivo para interrumpir el crecimiento tumoral, lo que indica que el descubrimiento puede tener implicaciones potenciales para los tratamientos contra el cáncer. Los medicamentos que bloquean la interacción entre la acetilación y otra familia de proteínas que contienen los denominados bromodominios ya existen y se han convertidouna prometedora terapia contra el cáncer.
"Los medicamentos contra el cáncer esencialmente intentan ralentizar las células que se están dividiendo demasiado rápido", dice el coautor Nevan Krogan, PhD, investigador principal de Gladstone, director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de la UCSF, y profesor de celular y molecularfarmacología en la UCSF: "Si puede regular la transcripción a través de la interacción entre la acetilación y las proteínas RPRD, tal vez podría idear una nueva terapia que ralentice la proliferación celular".
Sin embargo, la revelación de que la acetilación es tan importante para la transcripción génica también plantea preocupaciones sobre los posibles efectos secundarios de gran alcance de apuntar a un proceso tan fundamental.
"El hecho de que la fosforilación y la acetilación de la cola de la polimerasa estén tan estrechamente conectadas indica que debemos pensar en muchos más problemas al desarrollar medicamentos que se dirijan a estos procesos", agrega Ott. "Antes de comenzar a administrar estos medicamentos a los pacientes, debemosnecesitan comprender mejor los procesos fundamentales que están influenciados por estas modificaciones ".
Sobre el estudio
El artículo "Crosstalk between RNA Pol II C-Terminal Domain Acetylation and Phosphorylation via RPRD Proteins" fue publicado por la revista Molecular Cell el 1 de mayo de 2019. Otros autores incluyen Jeffrey R. Johnson, Pao-Chen Li, Mir Khalid,y Ryan J. Conrad de Gladstone; Diego Garrido Ruiz y Matthew Jacobson de UCSF; así como Zuyao Ni, Heng Zhang, Xinghua Guo, Jinrong Min y Jack Greenblatt de la Universidad de Toronto.
El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud otorga R01AI083139, P50-GM082250 y P01-CA177322, una beca UCSF Discovery, la Sociedad Estadounidense de Microbiología, una beca de investigación de posgrado Robert D. Watkins, y las Ciencias Naturales yConsejo de Investigación de Ingeniería de Canadá.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Original escrito por Julie Langelier. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :