Los estudios de anticuerpos monoclonales humanos aislados de los sobrevivientes del síndrome respiratorio agudo severo inducido por coronavirus SARS o síndrome respiratorio del Medio Oriente MERS están revelando sorprendentes tácticas de defensa inmunitaria contra virus fatales. Información atómica y molecular sobre el funcionamiento de los altamentelos anticuerpos potentes pueden proporcionar información para prevenir estas infecciones pulmonares graves y a veces mortales
Actualmente, no hay vacunas o tratamientos específicos disponibles para ninguno de los seis coronavirus que pueden infectar a los humanos. Algunos de estos coronavirus solo causan síntomas similares al resfriado común, pero otros provocan neumonías letales. Brotes mortales pasados en varios países anuncian la posibilidad depandemias mediadas por coronavirus.
Además, la vigilancia genética de los coronavirus en los murciélagos, y el hecho de que el coronavirus MERS circula naturalmente en camellos dromedarios, sugiere que los brotes anteriores pueden no ser incidentes inusuales. Es probable que la barrera animal / humana se cruce nuevamente y conduzca a nuevoscoronavirus emergentes en el futuro.
Como parte de las iniciativas de anticipación y preparación, los grupos de investigación de enfermedades infecciosas están tratando de desarrollar un arsenal anti-coronavirus. Un equipo internacional encabezado por científicos de UW Medicine se encuentra entre los que intentan comprender cómo los coronavirus SARS y MERS infectan a los humanos, y cómo su presenciaprovoca una respuesta del sistema inmune. El grupo de investigación está particularmente interesado en cómo los anticuerpos neutralizantes se dirigen a la maquinaria de invasión celular del coronavirus.
Sus hallazgos más recientes aparecen en la edición en línea del 31 de enero de Celda . Los primeros autores son Alexandra Walls y Xiaoli Xiong, y el autor principal y principal es David Veesler, todo el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
Los coronavirus tienen picos de superficie multifuncionales que reconocen y se unen a los receptores en la superficie de una célula huésped. Luego fusionan el virus y las membranas celulares. Utilizan estas glicoproteínas de pico trimérico como su herramienta de intrusión molecular.
La glucoproteína espiga decora densamente la superficie de los coronavirus. Las numerosas proyecciones se asemejan a rebabas en una vaina de semillas. Las espigas son clave para la infectividad y la patogenicidad del coronavirus. Son el objetivo de neutralizar los anticuerpos y el foco principal de la vacuna subunitariadiseño.
Estudios anteriores en el laboratorio Veesler en UW Medicine observaron los estados estructurales que ocurren en el pico de coronavirus antes y después de la reacción de fusión de membrana. Los investigadores vieron grandes cambios conformacionales en la glucoproteína del pico. Detalles sobre la activación de la cascada de fusión de membrana,sin embargo, no quedó claro.
Utilizando la microscopía crioelectrónica y otras tecnologías potentes, los investigadores obtuvieron una idea de cómo los anticuerpos monoclonales neutralizantes de los sobrevivientes de SARS y MERS inhiben los virus a nivel molecular. Sus hallazgos también ayudaron a dilucidar la naturaleza inusual de la activación de la fusión de la membrana del coronavirus.
Los investigadores descubrieron que tanto el SARS como los anticuerpos del coronavirus MERS bloquearon la interacción de los picos del virus con los receptores en la membrana de la célula huésped.
El anticuerpo contra el coronavirus del SARS también hizo algo inesperado: imitó funcionalmente la fijación del receptor e indujo al pico a sufrir cambios conformacionales que conducen a la fusión de la membrana. Este desencadenante parece ser impulsado por un mecanismo de trinquete molecular.
"El hallazgo es un ejemplo sin precedentes de mimetismo funcional", anotaron los investigadores, "por el cual un anticuerpo activa la fusión de membrana al recapitular la acción del receptor".
Este estudio usó imágenes moleculares para caracterizar las estructuras de las glicoproteínas con picos de coronavirus SARS y MERS en un complejo con sus respectivos anticuerpos.
Los investigadores también proporcionaron un plano de los carbohidratos que adornan las glucoproteínas de la espiga, en el contexto de virus completos. Los coronavirus usan esta estrategia para enmascarar la parte vulnerable de su aparato de fusión para limitar el acceso de anticuerpos y exponerlo solo para llevar a caboEl reconocimiento y la infección de las células huésped.
Este estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Premio Pew Biomedical Scholars, Investigadores en el Premio de Patogénesis de Enfermedades Infecciosas del Fondo Burroughs Wellcome, Organización Holandesa de Investigación Científica, EuropeaOrganización de Biología Molecular, Iniciativa de Anticipación y Preparación de Zoonosis, Instituto Pasteur, Centro Nacional de Investigación Científica, Laboratorio de Biología Integrativa de Enfermedades Infecciosas Emergentes, Universidad de Washington Arnold y Centro de crioem Mabel Beckman, UW Proteomics Resource, y línea de luz 5.0.1 en el AdvancedFuente de luz, Lawrence Berkeley National Laboratory.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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