Según un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, las células inmunes diseñadas para atacar los cánceres infantiles pudieron erradicar diferentes tipos de tumores pediátricos en ratones.
El estudio, que se publicará en línea el 17 de enero en Investigación clínica del cáncer , proporciona evidencia de que estas células modificadas pueden atacar muchos tipos de tumores pediátricos sólidos, incluidos los tumores cerebrales. Se necesitan tratamientos mejores para los niños con estos tumores, particularmente cuando las terapias tradicionales fallan.
"El pronóstico para los niños con tumores cerebrales recurrentes o tumores sólidos o enfermedad metastásica en general es pésimo", dijo Robbie Majzner, MD, autor principal del nuevo estudio e instructor en pediatría en Stanford. "Estamos entusiasmados de quetienen un potencial terapéutico que representa una modalidad completamente nueva para tratar a estos niños ". El autor principal del estudio es Crystal Mackall, MD, profesor de la familia Ernest y Amelia Gallo y profesor de pediatría y medicina.
Las inmunoterapias que funcionan bien para los cánceres adultos no siempre tienen éxito contra los cánceres infantiles, anotó Majzner. Un enfoque, llamado inhibición del punto de control, apunta a mutaciones genéticas que son limitadas en la mayoría de los cánceres pediátricos.
Otro método de inmunoterapia, que usa células T receptoras de antígeno quimérico, o células CAR-T, es la base de un tratamiento para una forma de leucemia infantil recidivante. La leucemia es un tipo de cáncer de sangre. Esa terapia, tisagenlecleucel marca Kymriah, emplea biología sintética para producir células inmunes que reaccionan a un marcador de superficie que se encuentra en las células leucémicas.
CAR-T para tumores sólidos pediátricos
Majzner y sus colegas decidieron intentar fabricar células CAR-T para tumores cerebrales pediátricos y tumores sólidos, incluidos los tumores que se encuentran en los huesos y los músculos. Estos cánceres no tienen los mismos marcadores de superficie que la leucemia, por lo que el primer paso de los científicos fuepara buscar otro marcador que las células inmunes modificadas puedan atacar.
"Necesita grandes cantidades del objetivo en las células tumorales, y es posible que necesite que el objetivo esté en cada célula de un tumor", dijo Majzner. El marcador de superficie ideal no debe expresarse en gran medida en el tejido sano, para evitar la ingenieríacélulas inmunes de atacar tejidos normales.
Los investigadores examinaron 388 muestras de tumores pediátricos para la expresión de un marcador de superficie llamado B7-H3, que estudios previos sugirieron que podría ser un buen candidato. B7-H3 se encontró en el 84 por ciento de las muestras, y estaba presente en niveles altos en70 por ciento de las muestras Se descubrió que muchos tipos de cáncer pediátrico expresan altos niveles de B7-H3, incluidos el sarcoma de Ewing hueso, el rabdomiosarcoma músculo, el tumor de Wilms riñones, el neuroblastoma células nerviosas y el meduloblastoma cerebro.
El hecho de que exista el mismo marcador en tantos tipos de tumores aumenta la posibilidad de que pueda servir como base para una terapia comercialmente viable, dijo Majzner. Cada tumor es bastante raro, con unos cientos de niños afectados en los Estados Unidos cada unoaño, pero juntos forman una población de pacientes más grande.
'El tumor simplemente desaparece'
Luego, los científicos desarrollaron seis tipos de células CAR-T para apuntar a B7-H3 y las probaron en un plato. El tipo de células B7-H3 CAR-T que se desempeñaron mejor se utilizó para estudios adicionales.
Los investigadores probaron estas células B7-H3 CAR-T contra varios modelos de xenoinjerto de cáncer pediátrico, en los que se implantaron tumores humanos en ratones. En ratones con osteosarcoma o sarcoma de Ewing - ambos tumores óseos - B7-H3 CAR-Tlas células erradicaron los tumores. Los ratones tratados vivieron significativamente más tiempo que los animales que recibieron un tratamiento de control.
"El tumor simplemente desaparece", dijo Majzner. "Es muy consistente. Sucedió en todos los ratones, y eso es emocionante".
A un grupo de ratones con osteosarcoma se les extirparon quirúrgicamente los tumores iniciales y luego recibieron células CAR-T B7-H3 para evaluar si las células podían tratar las células cancerosas que se habían diseminado a los pulmones. Nuevamente, las células CAR-T funcionaron;los ratones tratados vivieron significativamente más tiempo que los de un grupo de control.
Los investigadores también probaron las células CAR-T B7-H3 en ratones implantados con un tumor cerebral pediátrico llamado meduloblastoma. Las células CAR-T se inyectaron en la sangre y pudieron cruzar la barrera hematoencefálica y erradicar los tumores.
Los investigadores mostraron que las células B7-H3 CAR-T no atacan a las células que expresan niveles bajos de B7-H3, un hallazgo tranquilizador ya que algunas células sanas producen niveles bajos del marcador.
"Tenemos la esperanza de que pueda haber una ventana terapéutica de los niveles de B7-H3 entre el tejido tumoral y el tejido normal", dijo Majzner. "La única forma de averiguarlo es probar nuestras nuevas células CAR-T en ensayos clínicos."
Ensayos clínicos planeados
El equipo ahora está planeando una serie de ensayos clínicos de fase 1 para las células CAR-T B7-H3, comenzando con pacientes adultos con tumor cerebral. B7-H3 no se expresa en tejidos sanos en el sistema nervioso central, lo que lo convierte en unbuen punto de partida para ensayos en humanos.
El riesgo existe de que el tratamiento pueda dejar algunas células cancerosas raras que no portan B7-H3, lo que podría causar una recaída, anotó Majzner. "Ya estamos creando células CAR combinadas que combinan varios objetivos y optimizamos esos parafuturos ensayos clínicos ", dijo.
Los otros autores del estudio de Stanford son los académicos posdoctorales Johanna Theruvath, MD, y Sabine Heitzeneder, MD; el estudiante de doctorado Christopher Mount; los investigadores de ciencias de la vida Skyler Rietberg y Peng Xu; los estudiantes graduados Miles Linde y Louai Labanieh; la investigadora científica Elena Sotillo, PhD; ex investigador científico senior Siddhartha Mitra, PhD; Ravindra Majeti, MD, PhD, profesora de medicina; y Michelle Monje, MD, PhD, profesora asociada de neurología.
Majzner es miembro del Stanford Cancer Institute. Majeti, Monje y Mackall son miembros de Stanford Bio-X, el Stanford Maternal & Child Health Research Institute y el Stanford Cancer Institute. Majeti y Monje también son miembros del Stanford Institute paraBiología de células madre y medicina regenerativa, y Monje es miembro del Instituto de Neurociencias Wu Tsai en Stanford. Mackall es director del Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer en Stanford y director fundador del Centro de Stanford para la terapia con células cancerosas.
Investigadores de la Universidad de Colorado-Denver, el Instituto Nacional del Cáncer, la Universidad de Virginia, la Universidad de Washington, la Universidad de Pittsburgh, la Universidad de Columbia Británica, el Centro de Investigación del Cáncer de la Columbia Británica, la Agencia del Cáncer de la Columbia Británica,MacroGenics Inc., el Hospital de Niños de Filadelfia y la Universidad de Pennsylvania también contribuyeron al estudio.
Mackall y algunos de los coautores de otras instituciones tienen patentes sobre el uso de células B7-H3 CAR-T para la inmunoterapia del cáncer, así como sobre anticuerpos anti-B7-H3 y fragmentos variables de cadena única. Mackall es uno de los fundadoresde y posee capital en Lyell Immunopharma.
La investigación fue financiada por el National Cancer Institute, la Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration, Hyundai Hope on Wheels, St. Baldrick's Foundation y Stand Up 2 Cancer.
Los departamentos de Pediatría y Medicina de Stanford también apoyaron el trabajo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Erin Digitale. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :