Para que el cáncer se propague, necesita un ambiente hospitalario en órganos distantes. Este "suelo" fértil puede proporcionar un hogar a las células malignas circulantes. Investigaciones recientes han demostrado que las células cancerosas del tumor primario pueden ayudar a preparar este suelo enviando pequeñosvesículas. Estas vesículas contienen un cóctel de moléculas que "educan" a las células sanas para preparar los tejidos objetivo para que las células cancerosas se siembren y prosperen. El bloqueo de este proceso ofrece una estrategia para detener la metástasis, que a menudo es responsable de la letalidad del cáncer.
Una nueva investigación de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania ha identificado un medicamento aprobado por la FDA que, cuando se usa con cirugía, obstaculiza la metástasis en un modelo animal. Originalmente desarrollado y aprobado hace casi 65 años para controlar la presión arterial, el medicamento resperinaTambién evita que lo que se conoce como vesículas extracelulares derivadas de tumores TEV se fusionen con células sanas y compartan su carga de moléculas promotoras de enfermedades, encontró el equipo de investigación.
"No importa lo que hagamos para matar las células cancerosas, cirugía, radioterapia o quimioterapia, causa estrés, y los datos muestran que el estrés puede estimular la producción de estas vesículas", dice Serge Fuchs, biólogo de Penn Vet ".Entonces, nuestro pensamiento es que, como adyuvante de ese tratamiento primario, sería prudente limitar el efecto de estas vesículas en los tejidos sanos, evitando así la propagación de células malignas ".
Los hallazgos del estudio, publicados en la revista célula cancerosa , demuestre que administrar dosis moderadas de resperina a ratones con melanoma antes y después de la cirugía interrumpió la captación de TEV por parte de células sanas, redujo la propagación del cáncer y prolongó significativamente la supervivencia en los animales.
Si bien las investigaciones anteriores habían demostrado que los TEV fomentan la enfermedad metastásica y, en algunas circunstancias, pueden transformar células normales en malignas, está claro que no todas las células sanas que entran en contacto con estas vesículas se vuelven cancerosas. Por lo tanto, los científicos han planteado la hipótesis de que las células sanaspuede poseer una estrategia para defenderse de esta transformación. Tal mecanismo de defensa podría ser un objetivo para las terapias antimetastásicas.
En busca de los jugadores en una supuesta defensa, Fuchs y sus colegas observaron qué proteínas de la superficie de las células humanas cambiaron en número al exponerse a los TEV de las células de melanoma. Uno de los más significativos para sufrir un cambio fue IFNAR1, uno de losproteínas que componen el receptor de interferón tipo I, un receptor que Fuchs ha estudiado previamente. El interferón se usa como terapia contra el cáncer, incluso contra el melanoma maligno, y se sabe que juega un papel en la prevención de la propagación del cáncer.
En experimentos de laboratorio utilizando células humanas en un plato, el tratamiento con vesículas de pacientes con melanoma, pero no de personas sanas, disminuyó los niveles de IFNAR1. Al observar los datos clínicos, los investigadores encontraron que los pacientes con melanoma humano con enfermedad metastásica tenían más probabilidades de tener niveles más bajosniveles de IFNAR1.
Para entender cómo los TEV influyeron en la reprogramación de células sanas para contribuir a un suelo metastásico, utilizaron un modelo de ratón que poseía una forma de IFNAR1 resistente a la degradación. Estos ratones, encontraron, resistieron la absorción de TEV y no desarrollaron metástasis pulmonaresde tumores de melanoma. A partir de una serie de pistas experimentales fortuitas, el equipo descubrió que las células sanas de estos ratones tenían menos probabilidades de absorber los TEV porque la membrana lipídica de la vesícula no se fusionaba de manera eficiente con la membrana lipídica de la célula.
"En ese momento, comenzamos a pensar que esta ingestión continua de vesículas por las células sanas es importante para la 'educación' de las células normales", dice Fuchs. "Eso nos sugirió que cualquier evento que interrumpiría esta absorción continua delas vesículas de las células normales podrían interrumpir su reprogramación y podrían ser antimetastásicas ".
Los investigadores encontraron éxito en el tratamiento previo de las células con 25-hidroxicocolesterol 25HC, un compuesto inducido por el interferón y que se ha demostrado que interrumpe la fusión de las membranas lipídicas. Las células expuestas al 25HC tomaron menos TEV. Experimentos adicionales sugirieron que la víaEl 25HC y el interferón desempeñaron un papel importante en la prevención de que los TEV reprogramaran las células normales.
Debido a que el 25HC se degrada rápidamente en el cuerpo, lo que lo convierte en una mala elección para un medicamento contra el cáncer, los científicos continuaron su búsqueda, buscando compuestos ya aprobados por la FDA para su uso en humanos que interrumpirían de manera similar la absorción de los TEV., que había caído en desgracia para el tratamiento de la hipertensión después de que aparecieron mejores medicamentos en el mercado en las décadas posteriores a su aprobación.
"La resperina causa somnolencia y, a veces, depresión", dice Fuchs. "Estos efectos secundarios son una verdadera molestia si lo usa diariamente como medicamento para la presión arterial, pero si tuviera melanoma metastásico, sin duda estaría dispuesto a tolerar esos efectos".alrededor del tiempo de la cirugía "
Al probar la resperina en ratones con un tumor de melanoma, los investigadores administraron el medicamento antes y después de la cirugía para extirpar el tumor primario. Si bien la resperina administrada sola parecía tener poco efecto sobre el crecimiento y la supervivencia del tumor, los ratones que recibieron el tratamiento con resperina antes y despuésLa cirugía pareció interrumpir la reprogramación de las células sanas. La supervivencia general de estos animales mejoró significativamente, y el tratamiento "prácticamente eliminó" la evidencia de metástasis pulmonares, informan los investigadores.
"Estamos ansiosos por poner esto en manos de oncólogos médicos y veterinarios", dice Fuchs.
Para hacer un seguimiento de los resultados prometedores, Fuchs y sus colegas esperan explorar más en profundidad el efecto de la resperina no solo en la metástasis, sino también en la formación y composición de las vesículas. También les gustaría explorar más a fondo el papel de la enzima queproduce 25HC en salud y enfermedad.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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