Los embriones humanos comienzan como una pequeña masa de células que son todas iguales. El primer paso para crecer de una bola de células homogénea a un individuo complejo con órganos y tejidos distintos es que las células se dividan en poblaciones distintas.Los Institutos Gladstone han modelado este primer paso en el desarrollo humano en un laboratorio con el objetivo de comprender mejor cómo se forman los órganos. Con este conocimiento, esperan crear organoides más auténticos que puedan usarse para pruebas de drogas, modelos de enfermedades y potencialmente incluso trasplantes.
El nuevo estudio, publicado en eLife , es el resultado de una colaboración entre los investigadores principales de Gladstone, Todd McDevitt, PhD, y Bruce Conklin, MD. Los investigadores editaron grupos de células madre pluripotentes humanas, que tienen la capacidad de cambiar a cualquier tipo de célula en el cuerpopara silenciar genes importantes para la mecánica celular. Las alteraciones llevaron a las células a moverse y autoorganizarse hasta que se dividieron en dos grupos: los que habían sido manipulados y los que no. Esta división física finalmente influyó en el tipo de células quevolverse.
"Cuando cambia solo una parte de las células, se organizan de una manera muy específica que recuerda las diferentes formas en que las células se organizan en el embrión temprano para crear tejido complejo", dijo Ashley Libby, la primera autora del estudio yun estudiante graduado en Gladstone supervisado por McDevitt y Conklin. "En este estudio, nos enfocamos en los cambios mecánicos, cosas que influyen en cómo las células interactúan entre sí".
Los investigadores utilizaron una variación de la edición del genoma CRISPR para silenciar temporalmente o desactivar uno de los dos genes diferentes en las células. El primer gen, llamado CDH1, actúa como Velcro para ayudar a las células a unirse, con la misma unión.Las células con el gen CDH1 silenciado se agruparon en pequeñas islas, rodeadas de grupos de células inalteradas. Este tipo de segregación ocurre muchas veces durante el desarrollo, incluso durante la etapa más temprana cuando las células comienzan a organizarse en diferentes capas que eventualmente se convierten en sistemas de órganos.
En otro grupo de células, los investigadores silenciaron el gen ROCK1, que cambia la flexibilidad de la célula. Cambiar la flexibilidad de la célula afecta qué tan bien puede tirar físicamente de sus vecinos, con células más rígidas que ejercen más fuerza. Las células vecinas a menudotienen una flexibilidad e influencia variables entre sí durante el desarrollo del tejido. Al recrear este efecto en el laboratorio, las células con un gen ROCK1 intacto eran más rígidas y se empujaban hacia el centro, mientras que las células más blandas que carecían del gen eran empujadas hacia el exterior, creando un anillo. Varios patrones de anillo emergen a lo largo del desarrollo, incluso durante la formación de la extremidad.
Curiosamente, silenciar los genes cambió no solo el comportamiento inmediato de las células editadas, sino también su identidad futura a medida que comenzaron a madurar. Además, estos cambios influyeron también en las células vecinas no editadas, predisponiéndolas a convertirse en un tipo celular diferente.
"Si las células permanecen homogéneas, no se pueden formar tejidos", dijo McDevitt, quien también es profesor en el Departamento de Bioingeniería y Ciencias Terapéuticas en la Universidad de California en San Francisco. "Es necesario que ocurra un evento que rompa la simetríacrear la variedad diversa de tipos de células necesarias para formar tejidos y órganos funcionales. Lo habíamos observado antes, pero hasta ahora no sabíamos cómo controlarlo en un estudio experimental ".
El nuevo conocimiento sobre cómo la organización física de las células influye en su identidad proporciona a los investigadores un método más robusto para crear organoides: órganos simplificados en miniatura que se desarrollan a partir de células madre.
"La mayoría de los científicos e ingenieros usan enfoques de arriba hacia abajo para imponer restricciones en el sistema y luego ven cómo responden las células", dijo McDevitt. "En cambio, estamos perturbando algo que está dentro de una célula, lo cual es más cierto de cómose desarrolla el órgano "
En lugar de empujar las células en una dirección u otra usando moldes o andamios, el equipo de investigación encontró una manera de imitar el desarrollo normal a través de cambios en la expresión génica que influyen en la señalización y la organización de las células. Esto podría permitirles eventualmente crear mejores organoides para estudiarformación de embriones y el desarrollo de defectos congénitos, así como la formación de tejidos humanos más complejos.
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Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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