En un nuevo artículo de revisión invitado, los microbiólogos e ingenieros de tejidos de ASU Biodesign, Cheryl Nickerson, Jennifer Barrila y sus colegas discuten el desarrollo y la aplicación de modelos tridimensionales 3-D de cultivo de tejidos relacionados con enfermedades infecciosas. Describen estos modeloscomo plataformas predictivas preclínicas para estudiar las interacciones huésped-patógeno, los mecanismos de enfermedades infecciosas y el desarrollo de fármacos antimicrobianos.
La revisión, titulada "Modelado de interacciones huésped-patógeno en el contexto del microambiente: el cultivo celular 3-D llega a la mayoría de edad" es la cobertura más completa de este tema hasta la fecha. La publicación explora en detalle la historia, el desarrollo y la aplicaciónde modelos tridimensionales de cultivo de tejidos del intestino humano como plataformas sustitutivas predictivas para estudiar las interacciones huésped-microbio que conducen a infecciones y enfermedades y trazar un curso para la innovación futura en el descubrimiento de fármacos y vacunas.
Un pionero en el campo, Nickerson fue el primero en aplicar modelos de cultivo de tejidos en 3-D para estudiar infecciones causadas por bacterias. El objetivo final de los investigadores en este campo es desarrollar sistemas de modelos de tejido totalmente funcionales, personalizados y predictivos para comprenderla transición entre la salud y las enfermedades infecciosas para cerrar las brechas en el descubrimiento de fármacos. De hecho, se cree que la falta de modelos fisiológicamente relevantes de los tejidos humanos para estudiar el proceso de la enfermedad es un factor clave que contribuye a la tasa de fracaso del 90 por ciento de los fármacos en los ensayos clínicos.
Como se describe en la revisión, la falta de modelos representativos y prácticos de tejidos humanos para estudiar las interacciones entre el huésped y los microbios ha llevado a un cambio de paradigma en el estudio de enfermedades infecciosas en el laboratorio hacia el uso de modelos de cultivo de células 3-D queimitan fielmente aspectos clave de la estructura y la función de los tejidos nativos. A pesar de la extensa investigación, muchos patógenos no tienen vacunas disponibles o vacunas que son inadecuadas. Estas incluyen las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo por los patógenos responsables de enfermedades diarreicas, tuberculosis, SIDA, etc., muchos de los cuales son resistentes a múltiples fármacos, y otros que son herramientas potenciales de los bioterroristas.
Existe una necesidad urgente de desarrollar modelos tridimensionales de tejidos que sean equivalentes estructurales y funcionales de sus tejidos nativos para su uso como modelos de enfermedades infecciosas. Se obtuvieron conocimientos de estos modelos, que replican mejor las interacciones de los huéspedes y los patógenos en su estado naturalmicroambientes en el cuerpo, ofrecen información valiosa sobre los mecanismos de infección y podrían ayudar en el diseño de vacunas y agentes terapéuticos más efectivos dirigidos a una amplia gama de enfermedades.
Los patógenos y las células y tejidos que infectan interactúan en un mundo complejo y tridimensional. Los científicos esperan comprender mejor estas interacciones para combatir enfermedades, sin embargo, el estudio de las interacciones entre patógenos y huéspedes se ha llevado a cabo de manera convencional mediante el examen de la interacciónde bacterias, virus y otros invasores con células huésped que crecen en superficies planas bidimensionales 2-D como monocapas. Si bien estos estudios han proporcionado una gran cantidad de información, existe una creciente apreciación de que muchos eventos de patógenos-huéspedes no se duplican con precisiónen modelos 2-D.
el equipo multidisciplinario de Nickerson se esfuerza por reproducir microambientes clave de tejido celular, bioquímico y físico que se encuentran en el cuerpo para permitir el modelado predictivo de enfermedades infecciosas, incluida la estructura de tejido tridimensional, la complejidad multicelular que incorpora células inmunes, fuerzas mecánicas, patógenos y comensales microbiomaEl establecimiento y la caracterización de su equipo de una variedad de modelos de cultivo de tejidos en 3-D y su aplicación como plataformas predictivas para la investigación de enfermedades infecciosas han proporcionado ejemplos específicos de cómo se puede avanzar en el estudio de la patogénesis microbiana mediante el uso de 3-D apropiado y biológicamente significativo.modelos. Sus estudios han demostrado que los modelos tridimensionales responden al desafío con los patógenos, sus toxinas y antimicrobianos de formas clave que reflejan con mayor precisión el proceso in vivo en comparación con las monocapas planas 2-D.
Nickerson, profesor en el Centro de Biodiseño para Inmunoterapia, Vacunas y Viroterapia BCIVV y la Facultad de Ciencias de la Vida de ASU, y Barrila, autor principal y Profesor Asistente de Investigación en BCIVV, se unieron a sus colegas de Biodiseño, Jiseon Yang, KarlaFranco, Seth Nydam, Rebecca Forsyth, Richard Davis y Sandhya Gangaraju.
El estudio también se basó en un equipo internacional de investigadores, incluidos Aurélie Crabbé de la Universidad de Gante, Bélgica; C. Mark Ott del Centro Espacial Johnson de la NASA; Carolyn Coyne de la Universidad de Pittsburgh; y Mina Bissell del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley.
La revisión invitada apareció recientemente en la revista ASM Infección e inmunidad .
"Al imitar la estructura y función de los tejidos nativos en el cuerpo, los modelos de tejido tridimensionales son herramientas poderosas que sirven como plataformas de próxima generación para revelar nuevos principios subyacentes de enfermedades infecciosas, racionalizar la vacuna / descubrimiento terapéutico, predecir cómo responderán los humanosa las vacunas y otras terapias, y aumentar la probabilidad de éxito en la parte más costosa del desarrollo de vacunas: ensayos clínicos en humanos ", dice Nickerson." Además, la capacidad de crear estos modelos a partir de muestras de pacientes ofrece un potencial emocionante para la medicina personalizada ".
Según Barrila: "En los últimos años hemos visto una explosión de documentos de científicos de la comunidad de enfermedades infecciosas que ahora están utilizando una variedad de modelos 3-D para hacer nuevos descubrimientos importantes para beneficiar la salud humana. Nuestro objetivoAl escribir esta revisión, se destacó esta emocionante investigación y se discutieron los factores clave a considerar al modelar tejido humano. También incluimos una breve perspectiva histórica para ayudar a los científicos más nuevos en el campo a tomar conciencia de la rica historia del modelado 3D en otros campos.como la biología del cáncer, para que puedan aprovechar estos descubrimientos pasados para informar su investigación en curso "
Muchos tipos de patógenos favorecen la superficie de la mucosa que recubre el tracto intestinal como puntos de partida para su ataque infeccioso. Sin embargo, este tejido ha desarrollado mecanismos complejos diseñados para frustrar tales ataques. Estos incluyen una arquitectura tridimensional compleja, muchos tipos de células diferentes cada uno orientado a funciones específicas del tejido, fuerzas físicas cizallamiento de fluidos y estiramiento / peristaltismo, una amplia gama de compuestos antimicrobianos, gradientes de oxígeno y el microbioma más grande del cuerpo.
En una carrera armamentista incesante, los patógenos se han adaptado a estructuras específicas del huésped y han tratado de explotar las debilidades en los mecanismos de defensa del huésped. Estos invasores pueden controlar las condiciones de pH, temperatura, oxígeno, nutrientes, hormonas, inflamación y fuerzas físicas para determinarEl momento y el lugar más oportuno para activar los procesos de infección y virulencia.
La recreación de los detalles relevantes de estos eventos en el laboratorio ha sido un desafío importante en el área de la ingeniería de tejidos, particularmente las propiedades espaciales y temporales de los microambientes de tejidos, que ahora se sabe que son críticos para el régimen de infección. Dado que los tejidos funcionan en trescontexto tridimensional en nuestros cuerpos, el estudio del proceso de infección únicamente a través del uso tradicional de células cultivadas como monocapas 2-D planas pierde gran parte de esta información vital y puede alterar el comportamiento de las células huésped y los microbios en consideración.
Esta revisión proporciona un examen en profundidad de las tres tecnologías más utilizadas para el desarrollo de modelos tridimensionales del intestino humano, un importante portal de entrada para patógenos infecciosos y un nicho importante para la microbiota comensal microbioma. Estas tecnologíasson el biorreactor Rotary Wall Vessel RWV, modelos embebidos en hidrogel organoides y organ-on-a-chip. En conjunto, estos sistemas modelo proporcionan un marco más fisiológicamente relevante y predictivo para investigar mecanismos de enfermedades infecciosas y terapias antimicrobianas enla intersección del huésped, el microbio y sus microambientes locales. La revisión destaca los estudios seminales que han utilizado estos modelos para interrogar las interacciones huésped-patógeno y los mecanismos de enfermedades infecciosas y presenta esta literatura en el contexto histórico apropiado.
Como ningún modelo es perfecto, la revisión también destaca las ventajas y limitaciones inherentes de estos sistemas de modelos avanzados. Por ejemplo, mientras que las tres tecnologías permiten que las células se autoensamblen en estructuras similares a tejidos tridimensionales y se diferencien espontáneamente en múltiplestipos de células epiteliales que normalmente se encuentran en el intestino, solo el biorreactor RWV y el órgano en un chip actualmente incorporan fuerzas físicas por ejemplo, cizallamiento y / o estiramiento de fluidos, respectivamente en sus tecnologías de cultivo celular.
La revisión también enfatiza que las células huésped y sus invasores son solo una pequeña parte de un complejo conjunto de actores. Muchos tipos de células además de las células epiteliales p. Ej., Células inmunes, células nerviosas, células musculares y vasculatura tienen un papel vital que desempeñar.el proceso de infección, junto con un microambiente complejo que rodea estas células. Las fuerzas físicas / mecánicas ejercidas tanto en las células huésped como en las patógenas también son una parte integral de una rica red de comunicación celular que media la infección y defensa.
El rico y variado complemento del organismo de organismos de apoyo o comensales, conocido colectivamente como el microbioma, también es un contribuyente crítico en la mediación de las respuestas del huésped-patógeno. Estas incluyen una variedad de bacterias, virus, arqueas y células eucariotas. Más de mildistintas especies permanecen ocupadas en el trabajo en todo el cuerpo, proporcionando muchas formas de apoyo esencial, incluida la protección de las células huésped de la colonización por patógenos.
Si bien la recreación de toda la arquitectura tridimensional, la complejidad multicelular y bioquímica y la variedad de fuerzas mecánicas que normalmente se encuentran en el tejido parental aún no se han logrado con ningún sistema modelo, los estudios en curso están mejorando aún más estas características, además de incorporar al pacientecélulas inmunes específicas y microbioma fecal, y lograr la vascularización y la inervación. Estos son los próximos pasos en el avance del modelo para recapitular mejor el microambiente tisular complejo encontrado naturalmente en el cuerpo por los patógenos microbianos.
La revisión enfatiza aún más que el modelado tridimensional de las interacciones huésped-patógeno aún se encuentra en sus etapas formativas, con muchas preguntas sin respuesta. El desarrollo continuo multidisciplinario de tales modelos ofrece así la esperanza de una comprensión más profunda de la dinámica subyacente de la infección y la enfermedadeso conducirá descubrimientos de investigación básica y mejores tratamientos y estrategias preventivas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Arizona . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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