En estudios separados publicados en línea en Naturaleza el 1 de agosto, dos equipos de investigación independientes informan el descubrimiento de un nuevo tipo de célula rara en la vía aérea humana. Estas células parecen ser la fuente principal de actividad de la CFTR gen, mutaciones que causan fibrosis quística, una enfermedad multiorgánica que afecta a más de 70,000 personas en todo el mundo.
A pesar de décadas de estudio sobre CFTR y el progreso en el tratamiento de la enfermedad, todavía no hay cura. Los nuevos hallazgos muestran que CFTR la actividad se concentra en una pequeña población de células previamente desconocida, que sirven como objetivos prometedores para futuras estrategias terapéuticas contra la fibrosis quística.
Los investigadores llamaron a las células "ionocitos pulmonares" debido a las similitudes con los ionocitos, un tipo de célula que se encuentra en las branquias de los peces de agua dulce y la piel de las ranas, que regulan el equilibrio de sal.
Un grupo fue dirigido por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard HMS y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica NIBR. El otro grupo fue dirigido por investigadores del HMS con sede en el Hospital General de Massachusetts y científicos del Broad Institute of MIT y Harvard.
"A medida que los investigadores trabajan para curar la fibrosis quística, saber que está observando al 1 por ciento de la población celular parece esencial para cualquier tipo de solución de problemas para mejorar una terapia o desarrollar nuevas terapias", dijo Allon Klein, coautor correspondiente deuno de los Estudios de naturaleza y profesor asistente de biología de sistemas en HMS.
Los estudios también revelaron las características de otros tipos de células nuevos, raros y poco conocidos, lo que amplía la comprensión actual de la biología pulmonar y la enfermedad.
"La fibrosis quística es una enfermedad increíblemente bien estudiada, y todavía estamos descubriendo una biología completamente nueva que puede alterar la forma en que la abordamos", dijo Jayaraj Rajagopal, co-corresponsal del segundo estudio y profesor de medicina de HMS enMass General. "Ahora tenemos el marco para una nueva narrativa celular de la enfermedad pulmonar".
sorpresa unicelular
Ambos equipos se propusieron construir un atlas de las células que componen las vías respiratorias. Utilizando la tecnología de secuenciación de células individuales, analizaron la expresión génica en decenas de miles de células individuales aisladas de las vías respiratorias de humanos y ratones, una célula a la vez.
Comparando patrones de expresión génica y utilizando células descritas previamente como referencias, los equipos crearon catálogos completos de diferentes tipos y estados celulares, así como su abundancia y distribución.
Los análisis de los equipos mapearon las identidades genéticas de los tipos de células conocidas y no descritas previamente. Un nuevo tipo de células, que llamaron ionocitos pulmonares, fue particularmente sorprendente ya que estas células expresaron niveles más altos de CFTR que cualquier otra celda
Identificado a fines de la década de 1980 CFTR regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística codifica una proteína que transporta iones de cloruro a través de las membranas celulares. Mutaciones a CFTR puede conducir a la acumulación de moco espeso en el pulmón, el páncreas y otros órganos, lo que a su vez conduce a infecciones respiratorias frecuentes y otros síntomas que caracterizan la fibrosis quística. Los científicos han asumido durante mucho tiempo que el CFTR se expresa a niveles bajos en las células ciliadas,un tipo de célula de vía aérea común.
Los nuevos estudios, sin embargo, sugieren que la mayoría de CFTR la expresión se produce en los ionocitos pulmonares, que constituyen solo alrededor del 1 por ciento de las células de las vías respiratorias. Klein, junto con Aron Jaffe, uno de los líderes de la investigación de enfermedades respiratorias en NIBR, y sus colegas también demostraron que la actividad de CFTR , no solo su expresión, se relaciona con la cantidad de ionocitos pulmonares en el tejido.
"Con la tecnología de secuenciación de células individuales y los esfuerzos dedicados para mapear los tipos de células en diferentes tejidos, estamos haciendo nuevos descubrimientos: nuevas células que no sabíamos que existían, subtipos de células que son raros o no se han notadoantes, incluso en sistemas que han sido estudiados durante décadas ", dijo el miembro del instituto Broad Core y profesor de biología del MIT Aviv Regev, co-corresponsal del autor del estudio con Rajagopal.
Cuando Regev, Rajagopal y sus colegas interrumpieron un proceso molecular crítico en los ionocitos pulmonares en ratones, observaron la aparición de características clave asociadas con la fibrosis quística, en particular la formación de moco denso. Este hallazgo subraya la importancia de estas células para la superficie de las vías respiratoriasregulación, dijeron los investigadores.
Juntos, los descubrimientos de los equipos apuntan a nuevas estrategias para tratar la fibrosis quística, como aumentar la cantidad de ionocitos pulmonares para aumentar la cantidad de CFTR actividad, dijo Jaffe, quien es co-corresponsal del autor del estudio con Klein.
La identificación de estas células también puede ayudar a guiar a los equipos que intentan utilizar la terapia génica para corregir CFTR mutaciones, sugieren los autores.
"Podemos usar esta información para ser un poco más inteligentes cuando diseñamos enfoques terapéuticos para la fibrosis quística", dijo Jaffe.
Aquí y raro
Los análisis de los equipos también arrojan luz sobre estados y subtipos de células nuevos, raros o mal descritos, y caracterizaron cambios en ciertas células después de una lesión o durante el desarrollo.
Klein, Jaffe y colegas, por ejemplo, identificaron estados celulares que emergen o se expanden después de un daño o lesión al estudiar las tráqueas en regeneración. Usando InDrops, una tecnología de secuenciación de células individuales desarrollada en HMS por Klein y colegas, en múltiples puntos durante la regeneración,el equipo podría rastrear cómo los estados celulares específicos de la respuesta a la lesión cambiaron con el tiempo.
Rajagopal, Regev y sus colegas desarrollaron un nuevo método llamado Pulse-Seq para monitorear el desarrollo de los tipos de células de sus progenitores en la vía aérea del ratón, que se verificaron en el tejido humano. Al agregar una etiqueta a las células progenitoras, mostraron que las células maduras enlas vías respiratorias surgen de un progenitor común conocido como células basales.
Un atlas completo de tipos de células y sus huellas genéticas, tanto en condiciones normales como en desarrollo y regeneración, sirve como datos de referencia potenciales para futuros estudios de enfermedades y otras condiciones relacionadas con la salud, según los equipos de investigación.
Rajagopal, Regev y sus colegas, por ejemplo, descubrieron que un gen relacionado con el desarrollo del asma se expresa específicamente en las células ciliadas. Otro gen relacionado con el asma se expresa en las células tuft, que se separan en al menos dos grupos, uno que detecta los químicosen la vía aérea y otra que produce inflamación. Estos hallazgos pueden informar la comprensión y el tratamiento de la enfermedad.
"Hemos descubierto una distribución completa de tipos de células que parecen ser funcionalmente relevantes", dijo Rajagopal. "Además, los genes asociados con enfermedades pulmonares complejas ahora se pueden vincular a células específicas que hemos caracterizado. Los datos sonempezando a cambiar la forma en que pensamos sobre las enfermedades pulmonares, como la fibrosis quística y el asma ".
Lindsey Plasschaert, investigadora postdoctoral en NIBR, y Rapolas Žilionis, estudiante graduado en la Universidad de Vilna, Lituania y erudito visitante en HMS, son coprimeros autores, y Klein y Jaffe son co-corresponsales del estudio "Una sola célulaatlas del epitelio de las vías respiratorias revela el ionocito pulmonar rico en CFTR "
Entre los autores adicionales se incluyen Rayman Choo-Wing, Virginia Savova, Judith Knehr y Guglielmo Roma. El estudio fue respaldado por un premio del Burroughs Wellcome Fund, una beca de la Fundación Edward Mallinckrodt Jr., la Fundación de Apoyo a los Intercambios Educativos de Lituania y la National CancerInstituto R33CA212697-01.
Daniel Montoro, estudiante de posgrado en HMS, y Adam Haber y Moshe Biton, ambos becarios postdoctorales en Broad, son coautores, y Rajagopal y Regev son co-corresponsales del estudio "Una jerarquía epitelial revisada de vías aéreas incluye CFTR-expresando ionocitos "
Otros autores incluyen Vladimir Vinarsky, Brian Lin, Susan Birket, Feng Yuan, Sijia Chen, Hui Min Leung, Jorge Villoria, Noga Rogel, Grace Burgin, Alexander Tsankov, Avinash Waghray, Michal Slyper, Julia Waldman, Lan Nguyen, Danielle Dionne, Orit Rozenblatt-Rosen, Purushothama Rao Tata, Hongmei Mou, Manjunatha Shivaraju, Hermann Bihler, Martin Mense,
Guillermo Tearney, Steven Rowe y John Engelhardt. El estudio fue apoyado en parte por el Observatorio de Células Klarman en Broad, la Fundación Manton, el Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación de Células Madre de Nueva York, el Instituto de Células Madre de Harvard, la Frontera HumanaPrograma de Ciencias y los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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