El neuroblastoma, un raro cáncer infantil del sistema nervioso simpático, es particularmente mortal porque es difícil de detectar y, por lo tanto, generalmente avanzado antes de que comience el tratamiento. Los científicos saben que el neuroblastoma se desarrolla a partir de células de la cresta neural embrionaria que no migran o se diferencian adecuadamente, perolos detalles sobre exactamente qué causa que estas células se extravíen no han sido claras.
Motivados por el deseo de comprender mejor los circuitos moleculares subyacentes al neuroblastoma y las limitaciones de los métodos actuales para predecir la progresión y el resultado de la enfermedad, los investigadores del Laboratorio Kulesa del Instituto Stowers de Investigación Médica y los colaboradores de la Universidad de Michigan y la Universidad de Oxford se propusieronpara construir un modelo basado en la lógica que incorpore información sobre las vías de señalización del desarrollo implicadas en la enfermedad. Trataron de probar si su modelo podía predecir los resultados de la enfermedad de manera más efectiva que los métodos predictivos actuales, que se basan en la información de expresión génica de muestras de pacientes humanos, pero lo hacenno proporciona mucha información sobre cómo interactúan estas moléculas para participar en la progresión de la enfermedad.
Utilizando un modelo lógico de entrada de 6 genes, el equipo simuló una red molecular de genes de desarrollo y señales posteriores que predijeron un resultado favorable o desfavorable de la enfermedad basado en el resultado de cuatro estados celulares relacionados con el desarrollo tumoral: diferenciación celular, proliferación,apoptosis y angiogénesis. Los seis genes del modelo incluyeron tres receptores de tirosina quinasas implicados en el desarrollo del sistema nervioso simpático e implicados en el neuroblastoma - trkA, trkB y ALK - más sus tres ligandos.
Los investigadores verificaron el valor predictivo de su modelo evaluando una línea celular de neuroblastoma humano en crecimiento agresivo conocido para los seis genes de entrada y utilizando esa información para predecir los estados celulares y el resultado de la enfermedad, que fueron confirmados.
Luego, determinaron la relevancia de su modelo para la población de enfermedades humanas probándolo en una base de datos de expresión génica de pacientes con neuroblastoma humano cuyos resultados se conocían. El modelo demostró ser 91% exacto en la predicción de resultados en niños menores de 2 añosLa precisión de las listas de genes, el enfoque actual para predecir resultados, oscila entre el 75% y el 80%.
Sus hallazgos se publicaron en línea en abril de 2018 en Química biofísica y ya están obteniendo interés de los médicos. El artículo también aparece en la edición de julio de 2018 de la revista.
"Actualmente, los médicos desarrollan estrategias de terapia basadas en una combinación de información histórica sobre lo que funcionó para pacientes con marcadores genéticos similares y un conjunto general de criterios que pueden o no dar como resultado un resultado favorable de un paciente individual", dice Jennifer C. Kasemeier-Kulesa, Ph.D., especialista en investigación en el Instituto Stowers y autor principal del estudio. "Nuestros hallazgos resaltan la fuerza predictiva de un modelo basado en la lógica basado en genes del desarrollo y ofrecen una mejor comprensión de las interacciones de la red molecular que ocurrenen neuroblastoma "
El estudio se basa en la investigación publicada por Kulesa Lab en Comunicaciones de la naturaleza eso sugirió el papel que juegan las señales de trkB y BDNF en el desarrollo de la neurona simpática.
"Este modelo nos permite comprender mejor la mecánica de la red molecular de la señalización de receptores de tirosina quinasa y cómo la interacción entre estos genes y señales puede conducir a un resultado favorable o desfavorable en pacientes con neuroblastoma", dice Kasemeier-Kulesa. "un día, nuestro modelo podría simular rápidamente la sobreexpresión o subexpresión de un gen en particular para que podamos comenzar a hacer predicciones sobre cómo estos genes juegan juntos ".
"Otra razón por la que este estudio es emocionante para el equipo es porque es un trabajo financiado en parte por Alex's Lemonade Stand Foundation ALSF", dijo Paul Kulesa, Ph.D., director de imagen de Stowers y jefe de laboratorio.otorgado al laboratorio por ALSF nos permitió una libertad adicional para explorar algunas rutas de investigación menos transitadas, como la construcción de modelos computacionales ".
Otros contribuyentes del Instituto Stowers incluyeron las instalaciones de apoyo científico para histología y biología molecular, Jason A. Morrison, Mary C. McKinney, Ph.D. e Irina Pushel. Biólogos matemáticos Santiago Schnell de la Universidad de Michigan y Thomas Woolley dela Universidad de Oxford, Reino Unido, se asoció en el desarrollo del modelo.
El trabajo fue financiado por el Instituto Stowers de Investigación Médica, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud premio R21NS092001 y la Fundación Alex's Lemonade Stand. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y lo haceno necesariamente representa los puntos de vista oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.
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Materiales proporcionado por Instituto Stowers de Investigación Médica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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