La evolución de cerebros más grandes en los últimos 3 millones de años jugó un papel importante en nuestra capacidad como especie para pensar, resolver problemas y desarrollar la cultura. Pero los cambios genéticos detrás de la expansión que nos hicieron humanos han sido esquivos.un par de periódicos que publican el 31 de mayo en Celda , dos equipos de investigadores identifican una familia de genes, NOTCH2NL, que parece jugar un papel importante en el desarrollo de la corteza específica del ser humano y puede haber sido una fuerza impulsora en la evolución de nuestros cerebros grandes. Los genes NOTCH2NL retrasan la diferenciación del tallo corticalcélulas en neuronas, lo que resulta en la producción de más neuronas en el curso del desarrollo. Los genes se encuentran exclusivamente en humanos, se expresan fuertemente en las células madre neurales de la corteza cerebral humana, y se encuentran en una parte del genoma implicado en el desarrollo neurológicotrastornos.
"Nuestros cerebros se volvieron tres veces más grandes principalmente a través de la expansión de ciertas áreas funcionales de la corteza cerebral, y ese tiene que ser un sustrato fundamental para que nos volvamos humanos. Realmente no hay una pregunta científica más emocionante en la que pueda pensar que descubriry decodificando los misteriosos cambios genéticos que nos hicieron quienes somos ", dice David Haussler, coautor principal de uno de los artículos y bioinformático de la Universidad de California, Santa Cruz y el Instituto Médico Howard Hughes.
El equipo dirigido por Haussler y los coautores principales Frank Jacobs de la Universidad de Amsterdam y Sofie Salama de la Universidad de California, Santa Cruz y el Instituto Médico Howard Hughes estaban comparando genes expresados durante el desarrollo del cerebro en humanos y monos macacos en células madrederivaron modelos cuando se dieron cuenta de que podían detectar NOTCH2NL en células humanas pero no en las de los macacos. Al observar el ADN, tampoco lo vieron en los orangutanes y solo encontraron versiones truncadas e inactivas en nuestros parientes más cercanos, gorilas ychimpancés
La reconstrucción de la historia evolutiva de los genes NOTCH2NL reveló que un proceso llamado conversión de genes probablemente fue responsable de reparar una versión no funcional de NOTCH2NL, que originalmente surgió como una duplicación parcial de un gen esencial del neurodesarrollo conocido como NOTCH2. Esta reparación ocurrió solo enhumanos, y estiman que sucedió hace 3-4 millones de años, aproximadamente al mismo tiempo que el registro fósil sugiere que los cerebros humanos comenzaron a expandirse. Después de que fue reparado, pero antes de que nos separáramos de nuestro antepasado común con los neandertales, NOTCH2NL fue duplicado dosmas veces.
El equipo detrás del otro documento, dirigido por el biólogo del desarrollo Pierre Vanderhaeghen de la Universidad Libre de Bruselas ULB y VIB-KU Leuven, llegó a NOTCH2NL desde una dirección relacionada, buscando genes específicos de humanos activos durante el desarrollo del cerebro fetal usando tejido primario."Uno de los santos griales de los investigadores como nosotros es descubrir qué es lo que durante el desarrollo y la evolución humanos es responsable de un cerebro más grande, particularmente la corteza cerebral", dice Vanderhaeghen. "Dada la evolución relativamente rápida del cerebro humano, es tentadorpara especular que los genes humanos específicos recientemente evolucionados pueden ayudar a dar forma a nuestro cerebro de una forma específica de especie ".
La búsqueda de genes específicos de humanos involucrados en el desarrollo del cerebro resultó desafiante porque estos genes generalmente están mal anotados en las bases de datos del genoma y son difíciles de distinguir de los genes más comunes presentes en otras especies. El equipo de Vanderhaeghen desarrolló un análisis de secuenciación de ARN a medida para específicos y sensiblesdetección de genes específicos de humanos en la corteza cerebral fetal humana. Esto les permitió identificar un repertorio de 35 genes únicos para humanos que están activos durante el desarrollo de la corteza cerebral en humanos, incluidos los genes NOTCH2NL.
Se centraron en NOTCH2NL en particular debido a la importancia de su gen ancestral, NOTCH2, en los procesos de señalización que controlan si las células madre corticales producen neuronas o regeneran más células madre. Y descubrieron que la expresión artificial de NOTCH2NL en embriones de ratón aumentó el númerode células madre progenitoras en la corteza del ratón. Para comprender mejor lo que hacen los genes en humanos, el equipo recurrió a un modelo in vitro de desarrollo cortical a partir de células madre pluripotentes humanas para explorar la función NOTCH2NL.
En este modelo, encontraron que NOTCH2NL puede expandir sustancialmente la población de células madre corticales, lo que a su vez genera más neuronas, una característica que se espera que distinga entre la neurogénesis cortical humana y no humana ". De una célula madre, puedeya sea regenerar dos células progenitoras, generar dos neuronas, o generar una célula madre progenitora y una neurona. Y lo que NOTCH2NL hace es sesgar esa decisión de manera leve hacia la regeneración de progenitores, que luego puede generar más neuronas.efecto con grandes consecuencias tardías, como sucede a menudo con la evolución ", dice Vanderhaeghen.
El equipo de Haussler observó lo que sucedió cuando NOTCH2NL no se expresó: lo eliminaron de las células madre humanas y las usaron para cultivar parches de corteza llamados organoides. En los organoides derivados de las células madre empobrecidas de NOTCH2NL, la diferenciación ocurrió más rápido, perolos organoides terminaron siendo más pequeños. "Si se pierde NOTCH2NL, esto conduce a una diferenciación prematura de las células madre corticales en neuronas, pero al mismo tiempo el importante grupo de células madre se agota", dice Jacobs.
La ubicación de NOTCH2NL en el genoma, mapeada incorrectamente hasta hace poco, es un soporte adicional para su papel en el tamaño del cerebro humano. Se sabe que las duplicaciones o deleciones en una región del genoma conocida como 1q21.1 causan macrocefalia o microcefalia, respectivamente, y están asociadas conuna variedad de trastornos del desarrollo neurológico, incluido el TDAH, el trastorno del espectro autista y la discapacidad intelectual. El equipo de Haussler examinó a 11 pacientes con errores en este lugar y descubrió que NOTCH2NL se estaba duplicando y eliminando en los eventos de reordenamiento asociados con un tamaño cerebral mayor y menor que"Realmente queríamos que el gen estuviera en el intervalo de enfermedad 1q21.1, porque tenía sentido lógico, pero en el genoma de referencia incorrecto, no lo era. Y luego encontramos nuevos datos, y nos dimos cuenta de que era un¡error en el genoma de referencia! Rara vez sucede que cuando quieres que algo que parece ser falso sea cierto, resulta ser cierto. No creo que algo de ese nivel lo hagaalguna vez volvió a suceder en mi carrera ", dice Haussler.
Esta parte del genoma es simplemente difícil de secuenciar y leer. "Hemos estado mirando debajo de la farola en genética humana, como dicen, estudiando solo las regiones que eran fáciles de secuenciar. Hay mucha información en estasotras regiones, y hay un argumento razonable de que son el verdadero caldero para un cambio rápido en los últimos millones de años ", dice.
Debido a que NOTCH2NL es una especie de compensación evolutiva entre cerebros más grandes y susceptibilidad a la enfermedad 1q21.1, los investigadores se apresuran a señalar que también hay muchas variaciones saludables aquí ". Es una bendición que puede habernos permitidotener un cerebro grande. Y sí, es una pesadilla, porque podemos tener estos eventos de recombinación que pueden ser malos. Pero lo que encontramos cuando desarrollamos la tecnología para realmente secuenciarlo en individuos es que hay múltiples alelos diferentes de este genY es posible que esa variación cree la sutileza y la plasticidad que es importante para permitir que los humanos sean humanos ", dice Salama.
Todavía hay muchas incógnitas cuando se trata de NOTCH2NL. El equipo de Haussler señala que solo pudieron observar los genomas de una pequeña muestra de pacientes y que sus modelos organoides no abordaron las etapas posteriores del desarrollo cortical, en un momento en que NOTCH2NL podría ser aún más importante. Otra pregunta importante que el equipo de Vanderhaeghen quiere abordar es qué otros genes humanos específicos identificados aquí en particular, los que también se encuentran en la región 1q21.1 u otras áreas del genoma asociadas con enfermedades cerebrales lo hacen durante el desarrollo del cerebro. Y aunque ambos equipos pudieron demostrar que NOTCH2NL está involucrado en la bien estudiada vía de señalización de Notch, Vanderhaeghen reconoce que todavía hay incertidumbre sobre el mecanismo exacto por el cual NOTCH2NL inclina el equilibrio entre la diferenciación y la regeneración.
"Lo sorprendente es que hay muchas rutas de señalización que controlan el desarrollo del embrión y están completamente conservadas entre especies. La ruta de señalización de Notch es la más antigua. Puedes encontrarla en cada animal que mires. Se ha utilizadodesarrollando embriones durante el tiempo que los animales han existido. Y, sin embargo, hay una innovación muy reciente en esta vía específicamente en el linaje humano, a través de NOTCH2NL ", dice Vanderhaeghen.
"El locus estaba acumulando inestabilidad a lo largo de la evolución, por lo que la reparación de estos genes NOTCH2NL no funcionales podría haber ocurrido en cualquier momento", dice Jacobs. "Pudo haber sucedido antes en el linaje de los primates y tuvo un gran efecto en el cerebrodesarrollo. Pero no fue así. Hay una cuestión de suerte o de azar involucrada que sigue siendo fascinante para mí: cómo pasas de algo que es bastante neutral en nuestro genoma a algo que tiene una función tan importante y es utilizado por nuestra especie para seleccionarpara propiedades tan importantes "
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Materiales proporcionados por prensa celular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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