De manera similar a cómo se acumulan los grupos proteicos en el cerebro en personas con algunas enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, los grupos proteicos parecen acumularse en los corazones enfermos de ratones y personas con insuficiencia cardíaca, según un equipo dirigido por Johns HopkinsInvestigadores universitarios.
En los experimentos descritos en la edición del 11 de mayo de la revista Investigación de circulación , los investigadores informan que identificar en los corazones enfermos la forma de la proteína que tiende a agruparse, y visualizarla en el corazón utilizando una exploración no invasiva por tomografía por emisión de positrones PET podría conducir a avances en el monitoreo de la progresión de la enfermedad y las pruebasnuevas terapias
La insuficiencia cardíaca es una afección crónica en la que el corazón no se llena o bombea sangre como debería, lo que lleva a una fatiga excesiva. Aproximadamente 5,7 millones de personas en los EE. UU. Tienen insuficiencia cardíaca, y aproximadamente la mitad de las personas diagnosticadas moriráncinco años, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.
"Desde un punto de vista molecular no existe un mecanismo claro y unificado de por qué el corazón falla", dice Giulio Agnetti, Ph.D., profesor asistente de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y la Universidad de Bolonia ".Pero al descubrir este mecanismo, podremos idear mejores tratamientos y herramientas de diagnóstico ".
Los medicamentos actuales utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca, como los que reducen la presión arterial al relajar los vasos sanguíneos, reducen el estrés en el corazón y los síntomas asociados con la insuficiencia cardíaca sin corregir necesariamente la causa subyacente. Una vez que el corazón no bombea, elel único tratamiento al final es un trasplante de corazón
El trabajo previo de este equipo, publicado en 2014, mostró que la proteína desmina se acumula en grupos llamados amiloide en los corazones de los perros con insuficiencia cardíaca. La desmina es una proteína que se encuentra en el "esqueleto" o estructura de soporte de la célula, y es conocidacomo filamentos intermedios. Agnetti dice que no se sabe por qué se agrupa en las células cardíacas enfermas.
Para ver si también se encuentran grupos de proteínas desmina en la insuficiencia cardíaca humana, los investigadores estudiaron las proteínas de las biopsias de tejido cardíaco de personas con o sin insuficiencia cardíaca. Utilizaron un anticuerpo fluorescente comúnmente utilizado en la investigación de la enfermedad de Alzheimer y una nueva mancha fluorescente paraamiloide desarrollado por Agnetti para visualizar y cuantificar los grupos de proteínas desmina. Observaron el doble de grupos de desmina en pacientes con insuficiencia cardíaca que en aquellos sin insuficiencia cardíaca.
El equipo utilizó un modelo común de insuficiencia cardíaca en ratones para buscar grupos de desmina. En este modelo, la aorta, la arteria principal que proviene del corazón, se contrae quirúrgicamente, lo que aumenta notablemente la presión y el estrés, y causa insuficiencia cardíacaDespués de cuatro semanas de presión sobre la aorta, los ratones desarrollan síntomas de insuficiencia cardíaca, como un agrandamiento de la congestión cardíaca y pulmonar. El amiloide desmina se duplicó con creces en los ratones con insuficiencia cardíaca al usar el mismo anticuerpo y las técnicas de tinción utilizadas para el tejido humano.muestras
Luego, los investigadores trataron las proteínas de los corazones de los ratones con galato de epigalocatequina EGCG, un químico del té verde que se sabe que rompe el amiloide. El tratamiento redujo a la mitad la cantidad de grupos de proteínas.
"Curiosamente, el té verde ya ha demostrado reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares, así como mejorar el deterioro cognitivo en los modelos de Alzheimer, aunque el mecanismo para tal acción no está claro", dice Agnetti. "La capacidad de EGCG para 'desagrupar'estas proteínas pegajosas podrían ser uno de los efectos saludables del té verde. Saber cómo funciona este químico podría abrir nuevas vías para diseñar una nueva clase de medicamentos que se dirijan a la acumulación de proteínas ".
Luego, los investigadores querían identificar la forma de desmina que tendía a agruparse. En base a su trabajo anterior, pensaron que uno o más grupos químicos de fosfato agregados a los bloques de construcción 27 o 31 en la estructura de la proteína de desmina podrían afectar cómo la proteínaGrupos. Diseñaron genéticamente versiones de desmina con uno, ambos o ninguno de los grupos fosfato unidos a desmina, los etiquetaron con una señal fluorescente verde para hacerlos visibles y los colocaron en las células del corazón usando un virus.
Una semana después, usando un microscopio para rastrear el brillo verde, las células con desmina y dos grupos fosfato todavía estaban bombeando, y esta forma de desmina se incorporó en las fibras musculares. Los investigadores dicen que creen que esto muestra que la desmina condos grupos fosfato probablemente sean la versión normal y saludable de la proteína.
Las células que tenían un solo fosfato en la desmina en la posición 31 en la cadena de aminoácidos de la proteína se contrajeron más rápidamente y tenían más aglomeraciones verdes, lo que llevó a los investigadores a creer que esto se comporta como la versión enferma de la proteína.
Agnetti aprendió de Richard O'Brien, MD, Ph.D., un ex neurocientífico de Johns Hopkins ahora en la Universidad de Duke, que el PET se usa para detectar grupos de proteínas en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y Parkinson y puede detectar los grupos enciertas condiciones genéticas del corazón que causan la formación excesiva de grupos proteicos. Siguiendo el consejo de O'Brien, los investigadores probaron si podían usar esta técnica no invasiva para detectar grupos desmina en ratones con insuficiencia cardíaca. Los ratones sanos y con insuficiencia cardíaca fueron inyectados con Amyvid, un tinte radiactivoeso permite a los investigadores ver los grupos de proteínas por PET. Los ratones con insuficiencia cardíaca tenían 13 por ciento más de los Amyvid absorbidos en sus corazones que los ratones sanos.
"Las imágenes de PET de grupos de proteínas pueden eventualmente usarse en pacientes para identificar cambios estructurales en el corazón a medida que la enfermedad progresa, y esta información probablemente tenga valor pronóstico", dice Peter Rainer, MD, Ph.D., un ex becario postdoctoralen Johns Hopkins, quien ahora está en la Universidad de Medicina de Graz en Austria. "Podría usarse como una buena medida del efecto de una intervención para detener o revertir la progresión de la enfermedad".
En futuros experimentos, el equipo de investigación planea confirmar sus resultados en más muestras de tejido humano. Los investigadores también esperan identificar un fármaco o una molécula pequeña para evitar que la desmina forme grumos.
"Se pone mucho énfasis en el papel de los genes en los tiempos modernos, pero nacemos con nuestros genes y en la actualidad podemos hacer muy poco con respecto a los que tenemos", dice Agnetti. "Creo que el próximoel paso es hacer un seguimiento con las proteínas que se modifican dinámicamente en respuesta al medio ambiente, lo que pone un mayor énfasis en la intervención del estilo de vida para ayudar a prevenir enfermedades.Los compuestos naturales como el EGCG en el té verde y las intervenciones dietéticas modificadas podrían desempeñar un papel en mantenernos saludables."
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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