Las mutaciones de ADN que impulsan el desarrollo del cáncer son causadas por diferentes mecanismos, cada uno de los cuales deja patrones específicos o "cicatrices" en el genoma. Utilizando la tecnología CRISPR-Cas9, los investigadores del CeMM y el Wellcome Trust Sanger Institute en Cambridge, Reino Unido pudieronmostrar por primera vez en cultivo celular que las alteraciones genéticas específicas conducen al patrón predicho de firmas mutacionales observadas en cánceres humanos. Los resultados se publicaron en Comunicaciones de la naturaleza .
Cuando una célula se convierte en un tumor, algo ha salido terriblemente mal: el crecimiento descontrolado, la invasión de los tejidos cercanos y finalmente la metástasis son el resultado de muchas mutaciones consecutivas de ADN. Tal acumulación de material genético demolido a menudo se deriva de exposiciones ambientales iniciales,actividades enzimáticas o defectos en la replicación del ADN o mecanismos de reparación del ADN. Cada una de esas condiciones mutagénicas iniciales crea su propio patrón de daño en el ADN llamado firma mutacional. Descifrarlos teóricamente podría permitirnos rastrear la causa inicial de un tumor, perfilar sus propiedades y ayudarencuentre una estrategia terapéutica.
Sin embargo, leer esas firmas mutacionales en muestras de tumores es una tarea difícil, ya que la gran cantidad de mutaciones que adquiere un paciente durante su vida crea un sistema ruidoso e incontrolado; incluso los mejores datos clínicos, a lo sumo, proporcionarán solo asociacionesPor lo tanto, el grupo de Joanna Loizou, investigadora principal del Centro de Investigación CeMM de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, en colaboración con investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute, desarrolló una configuración experimental para validar el concepto de firmas mutacionales en la célula.cultura.
En líneas celulares humanas especiales, optimizadas para la edición del genoma, los investigadores destruyeron nueve genes diferentes, un gen por línea celular, para reparar el ADN utilizando la tecnología CRISPR-Cas9. Posteriormente, cultivaron células individuales de cada uno de esos nueve experimentos yles permitió proliferar durante un mes. Eventualmente, los científicos analizaron la totalidad de las mutaciones que se acumularon durante este período de tiempo en la línea celular derivadas del progenitor único que carece de un gen de reparación de ADN específico. Con métodos computacionales especialmente desarrollados, pudieronencuentre las cicatrices genómicas que un gen de reparación de ADN faltante dejó en el genoma de las células afectadas; eran casi idénticas a las firmas mutacionales encontradas en las células cancerosas.
"Nuestros resultados validan las firmas mutacionales en todas las clases de mutaciones", Joanna Loizou resume los hallazgos. "Por primera vez, este concepto teórico se confirmó en una configuración experimental altamente controlada". Sin embargo, un solo defecto genético no se limita aLoizou agrega: "Encontramos que algunos defectos en los genes de reparación del ADN engendran firmas mutacionales múltiples de diferentes clases". Lo contrario también es cierto, como Michel Owusu, estudiante de doctorado en el laboratorio de Loizou y coautor del artículo.explica: "Una firma mutacional no necesariamente refleja un defecto de un gen, ya que también podría surgir a través del mal funcionamiento de otro gen relacionado involucrado en el mecanismo de reparación del ADN afectado".
Los hallazgos de este estudio no solo confirman un principio analítico que describe los procesos mutacionales y el desarrollo del cáncer, las firmas mutacionales son una lectura mecanicista directa de las disfunciones específicas de una célula. Por lo tanto, incluso si el defecto genético subyacente es desconocido, las firmas mutacionalespodría usarse como biomarcadores para la caracterización molecular de los tumores, una nueva herramienta de diagnóstico para mejorar el tratamiento preciso y personalizado del cáncer.
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Materiales proporcionado por Centro de Investigación CeMM para Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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