Dirigirse a la telomerasa fue eficaz para matar las células de melanoma mutante NRAS, y el impacto se mejoró aún más cuando la estrategia se combinó con un inhibidor de la función mitocondrial, según los resultados del estudio publicado por el Instituto Wistar en oncogén .
"Muchos pacientes con melanoma no se benefician de nuevas opciones de tratamiento o experimentan progresión de la enfermedad debido a la resistencia. Nuestra investigación avanza en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas para tratar el melanoma mutante NRAS, que es altamente resistente a la mayoría de las terapias y está asociado con un pronóstico desfavorable,"dijo la investigadora principal Jessie Villanueva, Ph.D., profesora asistente en el Programa de Oncogénesis Molecular y Celular en Wistar.
Según Villanueva, apuntar a NRAS, así como a los otros oncogenes de la familia Ras, ha resultado extremadamente difícil, y los investigadores han recurrido a la búsqueda de vulnerabilidades en las células cancerosas mutantes de NRAS que pueden proporcionar objetivos terapéuticos alternativos.
Las mutaciones en el elemento regulador del gen TERT, que codifica la subunidad catalítica de la telomerasa, se encuentran en más del 70 por ciento de los melanomas. La telomerasa es una enzima que protege la integridad de los extremos cromosómicos durante la replicación y representa un objetivo prometedor para el cáncerterapia porque está ausente en la mayoría de las células adultas normales, mientras que su reactivación en células malignas permite divisiones celulares continuas.
"Vinculamos la presencia de NRAS mutante con la expresión TERT y demostramos que las células de melanoma mutante NRAS son altamente dependientes de la telomerasa", dijo Villanueva. "También demostramos el valor terapéutico de explotar esta dependencia al inducir la disfunción de los telómeros, que causó la muerte celularselectivamente en células mutantes NRAS y no en células normales que no expresan telomerasa ".
Villanueva y sus colegas estudiaron la consecuencia del agotamiento de NRAS en la expresión génica en las células de melanoma mutantes de NRAS, enfocándose en los genes que regulan la proliferación. Observaron una fuerte disminución en la expresión de TERT. Luego inhibieron la actividad de la telomerasa a través del silenciamiento del gen TERT o indujeron el telómerodisfunción a través de un sustrato de telomerasa, llamado 6-tio-dG; ambas intervenciones condujeron a una muerte celular extensa y daño en el ADN. También observaron un aumento en la expresión de varias enzimas involucradas en la función de las mitocondrias, los orgánulos designados para la producción de energía, lo que sugiere queDespués de la disfunción de los telómeros, las células establecen una respuesta metabólica adaptativa que les ayuda a sobrellevar el daño.
"Preguntamos si la inhibición de la función mitocondrial podría sinergizar con los efectos antimelanoma de la disfunción de los telómeros", dijo Patricia Reyes-Uribe, asistente de investigación en el Laboratorio Villanueva y primer autor del estudio. "Encontramos que la mitocondriaEl inhibidor gamitrinib aumenta los efectos citotóxicos del agotamiento de TERT o 6-tio-dG selectivamente en células tumorales mutantes NRAS ".
Estas observaciones se reprodujeron in vivo en un modelo de ratón de melanoma mutante NRAS al mostrar que la combinación de gamitrinib y 6-tio-dG redujo el tamaño del tumor y prolongó la supervivencia de manera sustancial.
"Nuestro trabajo proporciona una prueba de principio de que podemos abordar con éxito la resistencia a los medicamentos mediante el desarrollo de terapias combinadas que afecten simultáneamente la telomerasa y bloqueen los mecanismos de resistencia adaptativa", agregó Villanueva.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :