La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos, es esencial para el crecimiento del tumor. Se informó un nuevo estudio en The American Journal of Pathology describe un biomarcador de estabilización vascular que puede visualizar la actividad de los vasos sanguíneos, optimizando así el momento de las terapias contra el cáncer, incluidos los antiangiogénicos.
La terapia combinada que usa inhibidores de la angiogénesis y medicamentos contra el cáncer puede mejorar el suministro de medicamentos a los tejidos tumorales y prolongar la supervivencia libre de progresión ". La normalización vascular mediante inhibidores de la angiogénesis, como los inhibidores de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular VEGF, es un método prometedor para la mejora dequimioterapia. Sin embargo, no está claro cómo podemos reconocer la 'ventana de oportunidad' para el período de normalización vascular del tumor para el momento efectivo del tratamiento farmacológico contra el cáncer. Por lo tanto, los biomarcadores que delimitan esta ventana son esenciales ", explicó Nobuyuki Takakura, MD, PhD, Profesor, Departamento de Transducción de Señales, Instituto de Investigación de Enfermedades Microbianas, Universidad de Osaka, Osaka, Japón.
Los investigadores demostraron que las células endoteliales vasculares EC proliferativas activas en ratones podían distinguirse de las latentes. Midieron la actividad promotora del factor de replicación del ADN asociado de Sld5-1 PSF1; nombre oficial GINS1 en las CE usando proteína fluorescente verde mejoradaEGFP que permite la visualización de la actividad genética como fluorescencia.
No se observaron señales de EGFP en la vasculatura normal de la piel adulta, lo que se esperaba ya que las CE normales de la piel están inactivas. Sin embargo, después de la inyección subcutánea de células tumorales, algunas CE en y cerca del tumor cambiaron a positividad para EGFP. La actividad del promotor PSF1 también fuese encontró que se correlaciona bien con el crecimiento de las células tumorales. Las CE que tenían una alta expresión de EGFP eran más grandes y tenían una mayor complejidad intracelular que las células que eran negativas para EGFP. "Nuestros datos mostraron que los ratones PSF1-promotor-EGFP pueden utilizarse para visualizar las CE proliferativas por susExpresión de EGFP ", comentó el Dr. Takakura.
"La experimentación en EC no proliferativas reveló que estas células silenciosas expresaron fuertemente VEGFR1 y una proteína de superficie celular CD109. La expresión de CD109 en EC aumentó tres a cinco días después de la inyección de bevacizumab en ratones con adenocarcinoma colorrectal humano HT29, coincidiendo con la normalización devasos tumorales. Aunque en el día 5 después de la inyección de bevacizumab, los vasos funcionales aumentaron y las regiones hipóxicas disminuyeron significativamente, para el día 8, las regiones hipóxicas aumentaron nuevamente ".
Estos resultados permitieron a los investigadores distinguir con éxito entre las CE proangiogénicas y las EC quiescentes por su actividad promotora del gen PSF1, que está asociada con la replicación del ADN y la rápida proliferación de células somáticas. Por lo tanto, la expresión de CD109 en las CE marcó vasos sanguíneos normalizados o silenciados en el tumorvasculatura
"Dado que CD109 se expresa altamente en CE inactivos, sugerimos que se pueda usar para detectar vasos sanguíneos normalizados, permitiendo así la identificación de la 'ventana de oportunidad' para la administración óptima de quimioterapéuticos", comentó el Dr. Takakura.
Aunque la terapia de angiogénesis se usa clínicamente para suprimir el crecimiento tumoral, desafortunadamente, la monoterapia con antiangiogénicos como los inhibidores de señalización de VEGF no suprime eficazmente el crecimiento tumoral en los pacientes. Agregar un medicamento antiangiogénico puede aumentar la efectividad de un medicamento contra el cáncer. La investigación básica indicaesa terapia antiangiogénica permite que los vasos sanguíneos vuelvan a la quiescencia y se "normalicen" para que el medicamento contra el cáncer pueda penetrar el tumor de manera más efectiva.
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