en un artículo reciente publicado en Comunicaciones de la naturaleza , los científicos de la Universidad de Saint Louis informan que han determinado la estructura de una proteína clave que está involucrada en la respuesta inflamatoria del cuerpo. Este hallazgo abre la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos para una amplia gama de enfermedades, desde enfermedades cardíacas, diabetes y cáncera trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Parkinson.
Sergey Korolev, Ph.D., profesor asociado de bioquímica y biología molecular en SLU, estudia las estructuras de proteínas a nivel de resolución atómica para comprender el mecanismo de su función en el cuerpo.
Korolev y su equipo examinaron una enzima de fosfolipasa A2β iPLA2β independiente de calcio, muy estudiada pero poco entendida, que corta los fosfolípidos en la membrana. Produce señales importantes después de la lesión para iniciar la respuesta inflamatoria. El equipo quería saber cómola enzima se activa durante la lesión, cómo hidroliza los sustratos y cómo se apaga, apagando la respuesta inflamatoria.
Korolev dice que la proteína siguió apareciendo en áreas de estudio aparentemente no relacionadas durante las últimas décadas.
"Fue descubierto por primera vez hace más de 20 años en la Universidad de Washington en el laboratorio de Richard Gross", dijo Korolev. "Descubrieron que la proteína desempeñaba un papel como parte del sistema cardiovascular en respuesta a una isquemia o lesión".
"A continuación, los investigadores descubrieron que también está involucrado en el ciclo de producción de insulina y, cuando está mal regulado, puede conducir a la diabetes tipo I. Luego, hace menos de 10 años, se redescubrió desde un punto de vista completamente diferente a través de la genéticasecuenciación de pacientes con problemas neurodegenerativos. Por ejemplo, se identificaron mutaciones hereditarias en este gen en pacientes con Parkinson de inicio temprano ".
Por esta razón, la proteína también tiene un segundo nombre, PARK14, debido a numerosas mutaciones hereditarias de este gen que se identificaron en pacientes con Parkinson temprano.
Los investigadores vieron que la proteína desempeñaba diferentes funciones en diferentes tejidos y partes de la célula. Las funciones cambiantes de la proteína aumentaron las dificultades para comprender cómo funcionaba.
Sin embargo, para los científicos fue claro que la acción de la proteína puede ser dañina y contribuir a enfermedades cardiovasculares, diabetes y metástasis de cáncer, y muchos investigadores intentaron diseñar inhibidores para que sirvan como posibles nuevas terapias.
"Diferentes grupos trataron de diseñar inhibidores, pero fue muy difícil sin conocer la estructura 3D de la proteína", dijo Korolev.
Para obtener más información sobre la estructura molecular de la proteína, los investigadores de SLU utilizaron cristalografía de rayos X para recopilar datos.
El proceso implica hacer crecer un cristal de la proteína, disparar rayos de rayos X a través del cristal y analizar el patrón de difracción generado en una placa detectora para detallar la estructura tridimensional de la proteína.
A menudo, la parte más difícil del proceso de cristalización de proteínas, que puede llevar años lograr.
Con el éxito de su equipo en descubrir la estructura de la proteína, Korolev anticipa que se ha abierto la puerta para responder muchas más preguntas sobre la proteína.
"Antes de tener la estructura, las personas no tenían buenas herramientas para estudiar esta enzima", dijo Korolev. "Ahora, esto llevará el campo a un nuevo nivel".
"Hemos abierto muchas posibilidades. El mecanismo de regulación era completamente desconocido. Ahora, la estructura 3D nos da una hipótesis clara de cómo es responsable de la acción en diferentes compartimentos celulares y tejidos".
"Ahora que podemos entender mejor cómo interactúa la proteína con las moléculas de lípidos, será mucho más fácil desarrollar medicamentos".
Korolev señala que la estructura que descubrió su equipo era bastante diferente de lo que los investigadores predijeron que podría ser la proteína.
"Uno de los hallazgos clave sobre la estructura que descubrimos es que revisó significativamente los modelos teóricos desarrollados previamente, que no podían explicar muchas características funcionales. Ahora, con la estructura real, muchas piezas de un intrincado rompecabezas se unen para proporcionar una hipótesis clarasobre el mecanismo de la función y regulación de la proteína ".
Además, Korolev está intrigado por la función de la proteína en el cerebro, que es completamente desconocida. Gracias a la secuenciación genética, los investigadores ahora pueden determinar qué partes de una proteína causan enfermedades. Tener la información genética junto con la estructura 3D ofreceráinvestigadores una nueva herramienta poderosa.
"Este ha sido un proyecto largo", dijo Korolev. "Resultó que era difícil trabajar con esta enzima. Fue difícil obtener financiación. Nuestros colaboradores se retiraron. Nos apoyaron durante mucho tiempo con un presupuesto bajoporque el departamento nos mantuvo a flote. Los estudiantes de SLU nos ayudaron. Recibimos algunos fondos de la NASA para intentar la cristalización en condiciones de microgravedad y una pequeña subvención de NIH.
"Más recientemente, nuestro estudiante de doctorado / doctorado, Konstantin Malley, autor del artículo, trabajó muy duro en esta investigación.
"En el pasado, las personas han estudiado esta enzima compleja, como una caja negra, sin saber qué hay dentro", dijo Korolev. Ahora que hemos descubierto la estructura, podemos ver cada átomo. Esto nos permite visualizar lo que estásucediendo con esta proteína. Es un nivel completamente nuevo de conocimiento "
Malley espera que los hallazgos demuestren ser un paso útil en el desarrollo de nuevas terapias para la enfermedad neurodegenerativa.
"Hay una cantidad cada vez mayor de trabajo genético que vincula iPLA2β con la enfermedad neurodegenerativa, y los médicos y científicos de todo el mundo ahora están interesados en su función", dijo Malley. "Todavía estamos muy lejos de tratar pacientes, pero me gustaríasaber que la estructura es un gran paso entre la genética y el desarrollo de terapias dirigidas para el tratamiento.
"Esperamos que proporcione un punto de partida para, en primer lugar, comprender cómo funciona iPLA2β en el cerebro. A continuación, podemos emplear diferentes estrategias, como fármacos de molécula pequeña, que eviten que iPLA2β interactúe con otras proteínas o cambie suactividad para prevenir la inflamación, que es un factor cada vez más importante en el Parkinson y otros trastornos cerebrales ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Saint Louis . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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