Una breve charla en una reunión del Senado de la Facultad puso a dos investigadores de la Universidad de Delaware en una idea que podría ser de gran valor para los investigadores del cáncer.
La colaboración del Prof. Prasad Dhurjati, un ingeniero químico que ha realizado un extenso modelado informático de sistemas biológicos y de ingeniería, y el Prof. Deni Galileo, un neurobiólogo cuya experiencia es en movimiento y comportamiento celular en el cerebro, ha producido un nuevo yprograma informático disponible gratuitamente que predice el movimiento de las células cancerosas y se propaga con gran precisión. Recientemente se publicó un artículo sobre su modelo BMC Systems Biology .
Galileo ha estado estudiando el movimiento y la propagación de los tumores de glioblastoma, una forma agresiva y devastadora de cáncer cerebral que se ha cobrado miles de vidas, incluidas las del fiscal general de Delaware Beau Biden, el senador estadounidense Ted Kennedy y dos grandes de los Filis.el lanzador Tug McGraw y el receptor Darren Daulton, por nombrar algunos. El senador estadounidense John McCain fue diagnosticado con este tipo de cáncer en 2017.
Un desafío importante para los médicos y sus pacientes es que este cáncer se propaga rápidamente, reduciendo la efectividad de la cirugía, la quimioterapia y la radiación.
"Se necesitan al menos 50,000 células en un lugar para recogerlas en una resonancia magnética, por lo que los cirujanos no pueden ver dónde pequeñas cantidades de células han invadido el cerebro más allá del tumor principal", dijo Galileo. "Si pudiera detener elSi las células se mueven más allá de ese tumor inicial, el cirujano podría ingresar por segunda vez y extraer el segundo tumor. Como es ahora, pueden seguir propagándose en todas las direcciones y es un problema bastante difícil de resolver ".
Galileo y su equipo de investigación han estado estudiando qué desencadena la rápida propagación de estas células, con el objetivo de interrumpir su avance agresivo, y han demostrado el papel significativo de una proteína de la membrana celular llamada L1CAM molécula de adhesión celular L1.Esta molécula contribuye al desarrollo del sistema nervioso, dijo Galileo, pero actúa de manera diferente en el glioblastoma y otras células cancerosas, acelerando su crecimiento y propagación.
Dhurjati y Galileo se reunieron en una reunión del Senado de la Facultad, que ambos han servido como presidente. Dhurjati miró el trabajo de Galileo y se dio cuenta de que era un fuerte candidato para el tipo de modelado matemático que hace con los sistemas biológicos. Ha trabajado con especialistasen la osteoporosis y el microbioma intestinal humano, ese guiso de microbios que viven en los estómagos de humanos y animales, y ha ayudado a los investigadores a simular el comportamiento biológico para ver las respuestas predichas a varios estímulos.
Galileo no fue fácil de vender, todos los involucrados están de acuerdo. Los biólogos, en general, no tienen una relación fácil con las matemáticas, dijo, y las matemáticas son fundamentales para los modelos de computadora.
Pero Dhurjati lo persuadió para que lo intentara, y Justin Caccavale, estudiante de pregrado de ingeniería química y candidato a honores, trabajó con Galileo para agregar las reglas biológicas al modelo matemático.
"Los detalles biológicos me hicieron dormir", dijo Dhurjati con una sonrisa. "Las ecuaciones matemáticas ponen a dormir a algunos biólogos. Pero todos tenemos algo que aportar ... He sido un misionero para traer modelos al mundo dondela gente no usa modelos "
Juntos, con la ayuda de estudiantes de pregrado y posgrado, construyeron un modelo informático de células de glioblastoma que refleja con precisión lo que Galileo ve que hacen las células vivas bajo un microscopio. Y eso abre nuevas oportunidades para los investigadores.
"Cuando su modelo representa sistemas reales, puede jugar con el modelo de una manera que no puede jugar con un cerebro humano", dijo Dhurjati.
La simulación ofrece a los investigadores nuevas formas de hacer muchas preguntas diferentes: ¿qué pasaría si interrumpiéramos esta señal de crecimiento o motilidad? ¿Qué pasaría si agregamos un medicamento de quimioterapia aquí? ¿Cómo se desarrollarían esos cambios?
"¿Hay alguna forma de atravesar esta molécula, L1CAM, para reducir la tasa de propagación y la tasa de crecimiento?", Dijo Dhurjati.
Posiblemente, dijo Galileo. Cuando se restringe esa molécula, la velocidad y la proliferación de estas células se reduce hasta en un 50 por ciento, dijo.
Se necesita más investigación para entender esto mejor.
"Pero él me ha convencido de que el modelado tiene un buen valor para comprender cómo las células toman decisiones para ser altamente móviles o proliferativas", dijo Galileo. "Esto realmente simula por qué se mueven como lo hacen en un plato. Siguen un simpleconjunto de normas.
"Los biólogos necesitan usar más matemática y más modelos que lo que hacen", dijo Galileo. "Si los únicos modelos que salen dan miedo debido a todas las ecuaciones, nunca lo harán. Si no es asídifícil de modificar para sus propósitos, hay muchas más posibilidades de que adopten modelos como Prasad me convenció de que lo hiciera "
Este modelo se puede adaptar para ayudar a los investigadores a observar otros tipos de células y es ideal para fines educativos, ya que los biólogos buscan herramientas para mejorar y fortalecer sus capacidades de investigación.
"Una universidad es diferente a un laboratorio de investigación del cáncer", dijo Dhurjati. "Es un lugar para capacitar a los estudiantes, resolver problemas, tener el amor por el aprendizaje, y no hay mejor manera de que les guste un tema que realmente hacerloexperimentos. Estamos aquí no solo para resolver grandes problemas, sino también para motivar a los estudiantes a resolverlos por su cuenta "
La biología
La investigación de Galileo se centra en el comportamiento celular en el cerebro. Para su investigación sobre los tumores de glioblastoma, utiliza células madre de cáncer de cerebro extraídas de pacientes durante la cirugía a través del Centro de Cáncer Helen Graham y el Instituto de Investigación de Christiana Care. Las células se inyectan en embriones de pollo., donde crecen a partir de tumores, se propagan y revelan sus mecanismos genéticos.
En las células cerebrales normales, la proteína que ha estudiado en esta investigación, L1CAM, se produce y se usa de manera saludable, promoviendo el crecimiento y el desarrollo. Pero en estas células cancerosas, parte de la L1CAM es exagerada y cortada delmembrana celular.Los fragmentos de L1 luego se unen a la misma célula o a las células cercanas, desencadenando nuevas señales entre esas células y resultando en una multiplicación y propagación mucho más agresiva de las células cancerosas.
Algunas células se alejan del tumor principal, incluidas las células madre de glioblastoma, que producen nuevos tumores a medida que se acelera la propagación. Esas células madre son los principales culpables de este cáncer y los tumores que producen a menudo son más agresivos que el tumor original,Dijo Galileo.
Galileo y su equipo rastrean estas células con imágenes de microscopio de lapso de tiempo.
Crecen una sola capa de células en un plato, luego limpian parte de ellas, dejando un borde. Toman imágenes de ese borde cada cinco o 10 minutos durante un período de 24 horas y rastrean las células a lo largo de ese borde para verdonde han migrado. Miden la velocidad y las vías de las células y manipulan la proteína L1 para ver cómo los aumentos y las disminuciones afectan a las células.
Han demostrado que la restricción de la proteína L1 reduce tanto la velocidad como la tasa de división celular.
Galileo está trabajando ahora para aprender más sobre la interacción de las células madre de glioblastoma y L1, crear tumores experimentales y determinar cómo diversas modificaciones cambian el comportamiento celular.
La simulación
El modelo de computadora utiliza un software disponible de forma gratuita llamado NetLogo, que en este caso toma reglas biológicas y las integra con los datos de las células de glioblastoma reunidos en el laboratorio de Galileo. El programa analiza cada célula como un agente separado y explica los comportamientos aleatorios o estocásticos quesistemas a menudo exhiben.
Sin embargo, no tiene en cuenta todas las posibilidades biológicas concebibles, y es, en esta etapa bidimensional, una representación bastante simple. Hay planes para avanzar a un modelo tridimensional usando NetLogo 3D.
"No estamos interesados en detener las células en un plato, sino en un cerebro", dijo Galileo. "El siguiente paso es entrar en un modelo de corte de cerebro algo tridimensional y, en última instancia, queremos modelar el total tridimensionalcomportamiento de cómo se mueven las células. Pero tenemos que comenzar simplemente y así es como progresaremos este modelo ".
A medida que avanza la investigación, los modelos mejorarán en consecuencia.
"El modelo está determinado por suposiciones", dijo Dhurjati. "Estamos tratando de simplificarlo para que podamos trabajar con él".
Los supuestos tienen un impacto significativo en los resultados mostrados por cualquier modelo dado.
"Decenas de miles de modelos predijeron que Hillary Clinton ganaría las elecciones en 2016", dijo Dhurjati. "Cada modelo tenía una suposición diferente. Pero quiénes eran las personas agitadas, infelices y motivadas para votar no era parte del modelo".asunción de los modelos que fallaron "
Este modelo se presta a cambios en supuestos, porcentajes, tasas y otros valores. Los investigadores pueden hacer ajustes para ver de inmediato qué impacto tienen esos y otros cambios en el comportamiento celular.
Justin Caccavale, un estudiante de último año de Long Island, Nueva York, se involucró después de escuchar una conferencia de invitados que Dhurjati pronunció en una clase de farmacocinética que estaba tomando en la UD. La farmacocinética es el estudio de cómo los medicamentos y otras sustancias se mueven a través del cuerpo y quéles sucede en el camino.
"Estaba lleno de esta energía y tan apasionado por el trabajo que estaba haciendo", dijo Caccavale. "Quería ayudar".
Se reunió con Dhurjati por primera vez durante la sesión de invierno a principios de 2017, no por crédito académico o dinero, sino "para el mejoramiento de la humanidad, para el avance del conocimiento. Lo hice porque pensé que era genial".
"Y en esa reunión, el Dr. Dhurjati dijo: 'Tenemos 10 minutos y voy a enseñarle todo lo que necesita saber sobre el modelado'", dijo Caccavale con una sonrisa. "Usé las notas quetomé ese día, en pequeños pedazos de papel, durante todo el proyecto y todavía los uso hoy "
Caccavale, basándose en un modelo matemático producido por el ex alumno de UD David "Jake" Fiumara, comenzó a reunirse con Galileo para comprender y agregar las reglas biológicas y los datos que el modelo necesitaría. Tomó mucho tiempo hacer las cosas bien.
"Hubo un problema tras otro", dijo Caccavale. "Y cada vez que me encontraba con él sobre un problema aparecían dos más. ¿Cómo abordas todo eso en código? No soy biólogo, así quetenía muchas preguntas ... Estábamos dedicados a asegurarnos de que la biología tenga sentido y queríamos asegurarnos de que cada cálculo tuviera un propósito ".
A medida que el desarrollo del modelo continuaba, se necesitaban múltiples revisiones. Si la simulación no tenía sentido biológico, Caccavale dijo que desgarraría las matemáticas y volvería a trabajar el código para que fuera fiel a la ciencia. Su vieja computadora portátil Asus fue la peor.de este trabajo y, finalmente, la pantalla se separó del marco. Todavía funcionaba, así que siguió adelante.
"Muchas veces faltaba una sola línea de código", dijo. "Pero una vez que faltaba una regla y tenía que volver al comienzo del ciclo celular. Creo que he abordado todas las preocupaciones ahora"
Caccavale dijo que existen otros modelos, pero este está "basado en agentes", dijo, "lo que significa que simula resultados simulando cada agente individual, cada célula por sí misma".
Caccavale dijo que el modelo puede ejecutar un ciclo de vida celular de 24 horas en aproximadamente cinco minutos, y con una súper computadora se podrían tener en cuenta más posibilidades.
Caccavale dijo que estaba inspirado por el trabajo y la pasión que ambos profesores invirtieron en su trabajo, y divertido por sus discusiones y burlas.
"Ambos son muy talentosos", dijo. "Y ni siquiera sé cómo explicar su relación".
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Materiales proporcionado por Universidad de Delaware . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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