Un nuevo estudio sugiere un mecanismo dual de acciones de BRCA1 reubicada hiperactiva y citosólica, el principal guardián de la estabilidad genómica, en la muerte de las neuronas por respuesta de daño de ADN aberrante y disfunción de la presenilina 1 en la enfermedad de Alzheimer.
Un nuevo estudio sugiere una asociación entre el BRCA1 hiperactivo y citosólico, el principal guardián de la estabilidad genómica, y la muerte de las neuronas en la enfermedad de Alzheimer EA. El BRCA1 no regulado está asociado tanto con la respuesta al daño aberrante del ADN DDR como con la disfunción de la presenilina 1 PS1. Los hallazgos respaldan la hipótesis de que el estrés genotóxico manifestado entre otros por la activación de DDR y la desestabilización de los puntos de control del ciclo celular causan la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer.
AD es un trastorno neurodegenerativo que se manifiesta por una pérdida significativa y progresiva de neuronas y sus conexiones sinápticas, lo que en última instancia conduce a un deterioro severo de las funciones cognitivas. El factor patogénico crítico en AD es el beta-amiloide depositado como placas amiloides en la etapa tardía dela enfermedad, pero extremadamente peligrosa en forma de oligómeros ya en las primeras etapas de la enfermedad.
Por otro lado, se sabe que el estrés genotóxico y oxidativo son los principales factores que inducen las vías moleculares que conducen a las neuronas a la muerte, lo que resulta en una pérdida significativa de masa cerebral.
Un estudio conjunto polaco y sueco publicado en el Revista de la enfermedad de Alzheimer tiene como objetivo identificar el factor molecular que une la teoría del estrés amiloide y oxidativo en la patogénesis de la EA.
"BRCA1 parece ser un nuevo jugador importante que subyace a las bases moleculares de la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer. BRCA1 está hiperactivado y reubicado en el citosol, que es anormal por sus funciones en la reparación del ADN. Por un lado, BRCA1 puede estar involucradoen la inducción del reingreso del ciclo celular de las neuronas posmitóticas, lo que las lleva a una señalización pro-muerte. Por otro lado, BRCA1 como un jugador del sistema de degradación del proteasoma puede estar involucrado en el procesamiento aberrante de la presenilina 1 involucrada en eldeposición de péptidos patógenos de beta-amiloide ". - Dijo la primera autora, Michalina W ?? yk, PhD, doctora superior en el Centro de Investigación Médica Mossakowski." BRCA1 puede constituir un vínculo molecular entre la patología amiloide y el estrés oxidativocon sus consecuencias en la enfermedad de Alzheimer en el cerebro ". - continúa.
Los investigadores obtuvieron datos de líneas celulares de fibroblastos de la piel y neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas establecidas a partir de pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano. Los pacientes fueron reclutados en el Hospital Clínico Central del Ministerio del Interior y Administración en Varsovia, Centro de Enfermedad de Alzheimerde la Universidad de Medicina de Wroclaw y la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan. Se establecieron líneas celulares en el Centro de Investigación Médica Mossakowski y en el Instituto Karolinska, en colaboración con el Dr. Anna Falk Laboratory. El grupo examinado incluyó seis pacientes con EOAD, entre 36 y 58 años de edad ydieciséis hombres y mujeres cognitivamente normales, entre 55 y 81 años, neuropsicológicamente sanos y sin antecedentes familiares de trastornos neurológicos.
El equipo encontró un mayor contenido de proteína BRCA1 re-localizada y anormalmente hiperactiva en citolesol en fibroblastos y neuronas AD. Esto se correlacionó con la acumulación de beta-amiloide, observado especialmente en neuronas, así como con localización celular alterada y patrón de procesamiento alteradode presenilina 1 aumento de la ubiquitinación. Los resultados sugieren que BRCA1 puede interactuar o afectar el procesamiento y, en consecuencia, las funciones de presenilina 1. Por otro lado, la activación de BRCA1 se correlacionó con el reclutamiento de muchos jugadores para la respuesta al daño del ADN y los puntos de control del ciclo celular,observado en fibroblastos y parcialmente en neuronas evaluado en función de la activación de algunos marcadores de reentrada en el ciclo celular. Estos resultados indican un mecanismo de acción dual de BRCA1, tanto a nivel de procesamiento amiloide como a nivel dela respuesta al estrés genotóxico / oxidativo que ocurre en las neuronas de la enfermedad de Alzheimer. Estos estudios indican numerosos elementos reguladores del ciclo celular,que se desregulan en el proceso de neurodegeneración.
Por lo tanto, estos estudios van de la mano con la tendencia creciente de la correlación inversa entre la posibilidad de contraer cáncer y la enfermedad neurodegenerativa. Wezyk y sus colegas señalan una necesidad adicional de investigación para identificar posibles aplicaciones terapéuticas dirigidas a BRCA1 dependiendo de las diferentesetapas de la enfermedad de Alzheimer, especialmente en su inicio muy temprano.
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Materiales proporcionado por IOS Press . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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