Los investigadores del UT Southwestern Medical Center han utilizado la edición de precisión de las poblaciones bacterianas en el intestino para prevenir o reducir la gravedad de la inflamación en un modelo de colitis en ratones.
La estrategia potencial, que se dirige a las rutas metabólicas que están activas solo durante la inflamación intestinal, previno o redujo la inflamación en un modelo de colitis en ratones sin ejercer ningún efecto obvio en el control de animales con poblaciones bacterianas sanas y equilibradas, dijo el Dr. Sebastian Winter, Profesor Asistente de Microbiología y co-autor correspondiente del estudio publicado en línea hoy en Naturaleza .
"Nuestros resultados proporcionan un marco conceptual para alterar con precisión las especies bacterianas que recubren el intestino para reducir la inflamación asociada con la proliferación descontrolada de bacterias que se observa en la colitis y otras formas de enfermedad inflamatoria intestinal [EII]", dijo.
"Hacemos hincapié en que este es un estudio de prueba de concepto en el que se utilizó una forma de tungsteno, un metal pesado que es peligroso en altas dosis. Nunca es seguro ingerir metales pesados. Ahora que tenemos un medicamentoobjetivo [la vía bacteriana], nuestro objetivo es encontrar una terapia segura que ejerza un efecto similar ", agregó el Dr. Winter, un académico de WW Caruth, Jr. en Investigación Biomédica en UT Southwestern.
Al igual que las plantas en un jardín, las diversas poblaciones de microbios que normalmente recubren el tracto intestinal, llamada microbiota, son esenciales para la salud humana. Ayudan en la digestión, educan al sistema inmunitario y evitan infecciones. Sin embargo, cuando el microbianoLas poblaciones se desequilibran, estas bacterias beneficiosas se convierten en una responsabilidad, similar a las plantas de jardín que se vuelven invasivas y expulsan a las especies competidoras, explicó.
Uno de los principales obstáculos para comprender la biología de la microbiota intestinal es su gran diversidad. En los humanos, se encuentran cientos de especies diferentes de bacterias en el tracto intestinal, y la composición de las especies varía notablemente entre los individuos.
Se observan cambios en la composición de la microbiota intestinal en muchas enfermedades humanas como la EII, un trastorno inflamatorio crónico de por vida que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que al menos 1 millón de adultos en los Estados UnidosLos estados se ven afectados por la EII. Actualmente, la afección no tiene cura ni prevención. Los cambios en la microbiota intestinal también ocurren en la diabetes tipo 2, el cáncer de colon, la enfermedad intestinal relacionada con el VIH y la enterocolitis necrotizante que se observa en ciertos bebés prematuros, dijo el Dr. Winter..
Algunas de las bacterias en la microbiota intestinal que están relacionadas con enfermedades inflamatorias son aquellas en el Enterobacteriaceae familia. Miembros de esa familia, incluida E. coli no patógena Escherichia coli , están presentes en pequeñas cantidades en el intestino sano y protegen contra la infección con patógenos como la Salmonella, una causa común de intoxicación alimentaria.
Sin embargo, en pacientes con EII y en modelos de colitis en ratones Enterobacteriaceae las especies crecen incontrolablemente, dijo el Dr. Wenhan Zhu, coautor principal e investigador postdoctoral en el laboratorio de invierno.
En un trabajo reciente publicado en Cell Host & Microbe, el laboratorio de invierno informó que la forma en que los miembros de la Enterobacteriaceae la familia genera energía celular para el crecimiento y obtiene nutrientes diferentes de otras bacterias intestinales. Parecen usar trucos metabólicos únicos para alimentar su crecimiento excesivo y expulsar a las bacterias intestinales beneficiosas de la competencia durante la enfermedad.
"Estas vías son únicas en el sentido de que solo están presentes en ciertas bacterias y solo funcionan durante la inflamación intestinal. Esa situación presentó una oportunidad para el diseño racional de estrategias de prevención y tratamiento para afecciones relacionadas con la inflamación intestinal, como la EII".Dr. Winter explicó.
Esa observación condujo al estudio actual en Naturaleza que utilizaba una forma de tungsteno de metales pesados para inhibir los trucos metabólicos del patógeno.
"La idea general es que el tungsteno arrojó una llave inglesa en el camino Enterobacteriaceae produce energía, frenando el crecimiento de las bacterias patógenas durante los brotes de inflamación ", dijo el Dr. Zhu.
Los investigadores descubrieron que el tungsteno es absorbido por bacterias e inadvertidamente incorporado en un cofactor bacteriano importante. El cofactor envenenado resultante no funciona correctamente y hace fracasar la capacidad de Enterobacteriaceae para generar energía en el intestino inflamado. En modelos de ratón, la administración oral de tungstato, una sal de tungsteno soluble, en el agua potable evitó selectivamente la floración de Enterobacteriaceae en el intestino, dijeron. Las bacterias beneficiosas cercanas no se vieron afectadas, aparentemente porque su metabolismo generador de energía no depende de ese cofactor en particular.
"Vale la pena señalar que nuestra estrategia solo inhibe el florecimiento de Enterobacteriaceae durante la inflamación intestinal sin eliminarlos por completo. Este hallazgo es importante porque en las proporciones adecuadas, Enterobacteriaceae también cumple el papel de resistir la colonización por patógenos bacterianos ", dijo el Dr. Winter." Por lo tanto, controlar la floración de estas bacterias durante los episodios de inflamación es preferible a eliminarlas del sistema por completo "
Aunque la evidencia experimental es escasa, se ha especulado durante mucho tiempo que los cambios en la composición de la microbiota intestinal pueden empeorar la enfermedad, dijo el Dr. Winter.
En este estudio, el tratamiento con tungstato en modelos de colitis en ratones cambió la microbiota intestinal a un estado más normal en términos del equilibrio de especies bacterianas y también redujo la inflamación intestinal, informaron los investigadores. El tratamiento con tungstato no curó la enfermedad, pero mejoróLa salud general de los animales.
"Solo usamos tungsteno en experimentos de 'prueba de concepto' para identificar un objetivo molecular potencial, y todavía estamos lejos de convertir este descubrimiento básico en un tratamiento terapéutico en pacientes", dijo el Dr. Winter. Exposición al tungsteno -- un metal pesado - puede tener graves efectos negativos, como daños neurológicos y reproductivos, agregó.
Los enfoques terapéuticos tradicionales se centran en el tratamiento del huésped humano. Pero estos últimos resultados dan la esperanza de que, en principio, sea posible aprovechar las bacterias intestinales normales para lograr un resultado positivo para el huésped, por ejemplo dirigiendo cuidadosamente la función y composiciónde la microbiota intestinal durante la inflamación intestinal, explicó el Dr. Winter.
"Cuando los médicos usan antibióticos de amplio espectro, el objetivo es eliminar la mayor cantidad de bacterias posible. Si un paciente se presenta en una clínica muy enfermo y no hay tiempo para identificar un patógeno específico, los antibióticos de amplio espectro seránusado ", dijo el Dr. Winter." Los efectos de los antibióticos de amplio espectro en la microbiota intestinal son devastadores. Es como usar una antorcha en un lecho de flores y esperar que una vez que mates las malas hierbas, las flores florecerán.
"En nuestro caso, encontramos una manera de apuntar solo a una familia de bacterias, la Enterobacteriaceae y solo durante la inflamación ", dijo." Se necesitan más estudios para encontrar posibles terapias para la enfermedad humana, pero este es un primer paso prometedor ".
Los coautores de UTSW incluyen: la coautora principal Maria Winter, investigadora asociada; la Dra. Luisella Spiga, investigadora postdoctoral; la colega visitante Lisa Büttner; los estudiantes graduados Elizabeth Hughes y Caroline Gillis, todos de Microbiología; Dra. Breck Duerkop,Instructor, Inmunología; Cassie Behrendt, técnico de investigación, Inmunología; Dra. Lora Hooper, Profesora y Presidenta de Inmunología con citas en Microbiología y en el Centro de Genética de la Defensa del Anfitrión, investigadora del HHMI y titular de Jonathan W. Uhr,MD Distinguido Presidente de Inmunología, y Nancy Cain y Jeffrey A. Marcus Scholar en Investigación Médica, en honor del Dr. Bill S. Vowell; Dr. Luis Sifuentes-Domínguez, Instructor de Pediatría; Dr. Kayci Huff-Hardy, investigador clínico, Medicina Interna en la División de Enfermedades Digestivas y del Hígado; Dr. Andrew Koh, Profesor Asociado de Pediatría y Microbiología y en el Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons, así como Director de la Célula Hematopoyética Pediátrical Trasplante en salud infantil;y el Dr. Ezra Burstein, profesor de medicina interna y biología molecular y jefe de la división de enfermedades digestivas y hepáticas.También participaron investigadores de la Universidad de California, Davis y la Universidad de Temple en Filadelfia.
El estudio fue apoyado por subvenciones del Servicio de Salud Pública de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Welch, el HHMI, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y la Fundación Crohn's y Colitis. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos o la interpretación.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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