Los investigadores del MIT han descubierto una forma de hacer que las bacterias sean más vulnerables a una clase de antibióticos conocidos como quinolonas, que incluyen la ciprofloxacina y que a menudo se usan para tratar infecciones como Escherichia coli y Staphylococcus aureus .
La nueva estrategia supera una limitación clave de estos medicamentos, que a menudo fracasan contra las infecciones que presentan una densidad muy alta de bacterias. Estas incluyen muchas infecciones crónicas difíciles de tratar, como por ejemplo Pseudomonas aeruginosa a menudo se encuentra en los pulmones de pacientes con fibrosis quística y resistente a la meticilina Staphylococcus aureus MRSA.
"Dado que la cantidad de antibióticos nuevos que se están desarrollando está disminuyendo, enfrentamos desafíos en el tratamiento de estas infecciones. Por lo tanto, esfuerzos como este podrían permitirnos expandir la eficacia de los antibióticos existentes", dice James Collins, el Profesor de Ingeniería Médica Termeery Ciencia en el Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT IMES y el Departamento de Ingeniería Biológica y el autor principal del estudio.
Arnaud Gutiérrez, un ex postdoc MIT, y Saloni Jain, un reciente doctorado de la Universidad de Boston, son los autores principales del estudio, que aparece en la edición en línea del 7 de diciembre de célula molecular .
Superando las defensas bacterianas
Las bacterias que se han vuelto tolerantes a un medicamento ingresan en un estado fisiológico que les permite evadir la acción del medicamento. Esto es diferente de la resistencia bacteriana, que ocurre cuando los microbios adquieren mutaciones genéticas que los protegen de los antibióticos. "La tolerancia no está bien-comprendido, y no tenemos los medios para eludirlo o superarlo ", dice Collins.
En un estudio publicado en 2011, Collins y sus colegas descubrieron que podrían aumentar la capacidad de los antibióticos conocidos como aminoglucósidos para matar las bacterias tolerantes a los medicamentos mediante la entrega de un tipo de azúcar junto con el medicamento. El azúcar ayuda a acelerar el metabolismo dela bacteria, lo que hace más probable que los microbios sufran la muerte celular en respuesta al daño en el ADN causado por el antibiótico.
Sin embargo, los aminoglucósidos pueden tener efectos secundarios graves, por lo que no se usan ampliamente. En su nuevo estudio, Collins y sus colegas decidieron explorar si podrían usar un enfoque similar para aumentar la efectividad de las quinolonas, una clase de antibióticos que se usa mása menudo que los aminoglucósidos. Las quinolonas actúan interfiriendo con enzimas bacterianas llamadas topoisomerasas, que ayudan con la replicación y reparación del ADN.
Con las quinolonas, los investigadores descubrieron que no era suficiente agregar solo azúcar; también tenían que agregar un tipo de molécula conocida como aceptor de electrones terminal. Los aceptores de electrones juegan un papel esencial en la respiración celular, el proceso que usan las bacteriaspara extraer energía del azúcar. En las células, el aceptor de electrones suele ser oxígeno, pero también se pueden usar otras moléculas, incluido el fumarato, un compuesto orgánico ácido que se usa como aditivo alimentario.
En pruebas en colonias bacterianas de alta densidad cultivadas en una placa de laboratorio, los investigadores descubrieron que administrar quinolonas junto con glucosa y fumarato podría eliminar varios tipos de bacterias, incluyendo Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus y Mycobacterium smegmatis , un pariente cercano de la bacteria que causa la tuberculosis.
"Si simplemente agrega una fuente de carbono como glucosa, eso no es suficiente para permitir que la quinolona mate. Si simplemente agrega oxígeno u otro aceptor de electrones terminal, eso por sí solo tampoco es suficiente para causar la muerte. Pero si combinalos dos, puedes erradicar la infección tolerante ", dice Collins.
estado metabólico
Los resultados sugieren que las infecciones bacterianas de alta densidad consumen rápidamente nutrientes y oxígeno de su entorno, lo que les provoca un estado de inanición que les ayuda a sobrevivir. En este estado, reducen en gran medida su actividad metabólica, lo que les permiteevite la vía de muerte celular que normalmente se activa cuando el ADN es dañado por los antibióticos.
"Este hallazgo resalta que el estado metabólico del insecto influye significativamente en cómo el antibiótico impactará al insecto. Y, para que el antibiótico sea efectivo como agente asesino, requiere respiración celular aguas abajo como parte del proceso", dice Collins.
Los investigadores ahora esperan probar este enfoque en infecciones bacterianas en animales, y también están explorando cómo administrar mejor la combinación de medicamentos para diferentes tipos de infecciones. Un tratamiento tópico podría funcionar bien Staphylococcus aureus infecciones, mientras que una versión inhalada podría usarse para tratar las infecciones de Pseudomonas aeruginosa de los pulmones, dice Collins.
Collins también espera probar este enfoque con otros tipos de antibióticos, incluida la clase que incluye penicilina y ampicilina.
"Este estudio alienta el trabajo para encontrar nuevas formas de estimular la respiración bacteriana y, por lo tanto, mejorar la producción de especies reactivas de oxígeno o incluso sin oxígeno durante el tratamiento con antibióticos, para una mejor erradicación de los patógenos bacterianos, particularmente aquellos que tienen una baja actividad metabólica que puedehacerlos tolerantes a los antimicrobianos ", dice Karl Drlica, profesor del Instituto de Investigación de Salud Pública de la Escuela de Medicina Rutgers de Nueva Jersey, que no participó en la investigación.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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