El cerebro humano ha sido llamado el objeto más complejo del cosmos, con 86 mil millones de neuronas intrincadamente interconectadas y un número equivalente de células gliales de soporte. Uno de los mayores misterios de la ciencia es cómo un órgano de tal complejidad asombrosa, capaz de producir ambospoesía de amor y descubrimiento científico: se construye a partir de un puñado de células madre en el embrión temprano.
Ahora los investigadores de la Universidad de California en San Francisco han dado el primer paso hacia un atlas integral de expresión génica en las células a través del cerebro humano en desarrollo, poniendo a disposición nuevas ideas sobre cómo las células específicas y las redes genéticas contribuyen a construir este órgano más complejo y a servircomo un recurso para investigadores de todo el mundo para estudiar la interacción entre estos programas genéticos y los trastornos del desarrollo neurológico, como el autismo, la discapacidad intelectual y la esquizofrenia.
El trabajo descrito en el nuevo documento, publicado el 8 de diciembre de 2017, en ciencia - fue dirigido por tres jóvenes investigadores de la UCSF: Tomasz Nowakowski, PhD, profesor asistente de anatomía; Alex Pollen, PhD, profesor asistente de neurología; y Aparna Bhaduri, PhD, cuando los tres eran investigadores posdoctorales en elLaboratorio UCSF de Arnold Kriegstein, MD, PhD, autor principal del nuevo artículo.
"Es muy importante poder analizar las preguntas sobre el desarrollo del cerebro en el tejido humano real cuando intentas estudiar una enfermedad humana. Muchas de las ideas que podemos obtener con estos datos no se pueden ver en elratón ", dijo Kriegstein, profesor de neurología y director del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina de Regeneración e Investigación de Células Madre en UCSF.
Anteriormente, Pollen y Nowakowski habían desarrollado técnicas para analizar patrones distintivos de la actividad del ADN en células individuales extraídas del tejido cerebral humano. El enfoque permitió una amplia gama de estudios sobre el desarrollo del cerebro humano, incluida la implicación de una nueva clase de células madre neurales descubiertas recientementepor el laboratorio en la expansión evolutiva del cerebro humano e identificando cómo el virus del Zika transmitido por mosquitos puede contribuir a la microcefalia en bebés infectados en el útero.
Trabajando con Bhaduri, que tiene experiencia en estadísticas y bioinformática, Pollen y Nowakowski comenzaron a explorar cómo las clases específicas de neuronas y células madre en el cerebro en desarrollo contribuyen al crecimiento normal del cerebro, así como a la enfermedad del desarrollo neurológico, y han comenzado a construir unatlas integral de código abierto de expresión génica en el cerebro en desarrollo, que esperan sirva como un recurso para otros científicos.
"Este es un intento de generar una visión imparcial de qué genes se expresan en cada tipo de célula en el cerebro humano en desarrollo con el fin de resaltar las vulnerabilidades celulares potenciales en mutaciones relevantes para el paciente", dijo Nowakowski.
"Identificar las variantes genéticas que son factores de riesgo generales para la enfermedad neurológica y psiquiátrica es importante, pero entender exactamente qué tipos de células en el cerebro en desarrollo están comprometidas y cuáles son las consecuencias sigue siendo extremadamente difícil", agregó Pollen. "Un atlas de células podríaservir como puente para ayudarnos a hacer esto con más confianza "
en su nuevo ciencia artículo, los investigadores analizaron la expresión génica en células individuales en puntos clave de tiempo de desarrollo y de diferentes regiones del cerebro. Bhaduri luego utilizó algoritmos estadísticos para agrupar diferentes células en función de sus patrones de expresión génica.
Este análisis permitió al equipo rastrear las señales genéticas que impulsan el desarrollo del cerebro a un nivel mucho más fino, tanto regional como a lo largo del tiempo, de lo que previamente había sido posible. Por ejemplo, los investigadores pudieron identificar diferencias de expresión génica previamente desconocidas entre los nervioscélulas madre que dan lugar a las estructuras profundas del cerebro en comparación con su superficie neocortical, y para mostrar que las firmas moleculares de diferentes tipos de células neurales surgen mucho antes en el desarrollo del cerebro de lo que se creía anteriormente.
"Estaba emocionado de entrar en este proyecto con un conjunto de datos increíblemente rico para analizar", dijo Bhaduri. "Al analizar este conjunto de datos de nuevas maneras, pudimos descubrir distinciones moleculares tempranas en áreas y con el tiempo que comienzan a especificar elasombrosa diversidad de neuronas en la corteza cerebral ".
Una de las nuevas observaciones más emocionantes del equipo sugiere un vínculo entre el autismo y un tipo de célula madre neural llamada glía radial externa oRG, descubierta por el laboratorio de Kriegstein en 2010. Estas poblaciones de células madre se expanden mucho en primates y puedenser responsable de la expansión radical de la corteza que dio lugar a la inteligencia humana. En el nuevo estudio, los investigadores descubrieron que durante el segundo trimestre del desarrollo del cerebro humano, las células oRG expresan genes relacionados con una vía de señalización fundamental llamada mTOR, defectos en los quese ha implicado previamente en el autismo y en varios otros trastornos psiquiátricos. Este hallazgo sugiere que los estudios futuros también deberían considerar el papel que pueden desempeñar las células oRG que expresan mTOR en los orígenes de estos trastornos.
Otra observación provocativa del nuevo estudio fue que los eventos de expresión génica transitorios durante el desarrollo del cerebro establecieron amplias distinciones en el destino neural entre las células en diferentes áreas de la corteza cerebral. Esto contrasta con una idea que ha sido dominante en la neurociencia durante muchos años:que el neocórtex está formado por "columnas corticales" casi idénticas, un circuito estándar de distintos tipos de células que se conectan a través de las seis capas de la corteza, que enlosan la superficie cortical como los hexágonos en un panal.y sus conexiones locales son generalmente similares en todas partes: son solo las entradas y salidas a la columna las que varían de un lugar a otro en la corteza. Por el contrario, los nuevos datos sugieren que las neuronas en diferentes partes del cerebro expresan programas genéticos fundamentalmente diferentes durantedesarrollo, mientras que las neuronas cercanas en diferentes capas de la corteza son sorprendentemente similares en su expresión génica.
Los autores dicen que el nuevo documento es el primer paso en un esfuerzo mayor para construir un atlas integral de tipos de células genéticamente definidas en el cerebro humano. El equipo de Kriegstein recibió recientemente una subvención de 5 años y $ 5 millones de los Institutos Nacionales de Salud NIH BRAIN Initiative para expandir este esfuerzo y hacer que los datos resultantes estén disponibles públicamente para todos en el campo a través de un navegador de datos interactivo creado en colaboración con colegas de UC Santa Cruz.
"Este estudio se centró en el desarrollo de la neocorteza, pero nuestro objetivo es analizar múltiples regiones cerebrales y etapas de desarrollo para lograr un atlas más completo de tipos de células en el cerebro humano en desarrollo", dijo Kriegstein. "Sigue siendo una pregunta fundamentalmente abierta".cuántos tipos de células hay en el cerebro, que claramente tiene más diversidad celular que cualquier otro órgano "
"Esperamos que este atlas sea una hoja de ruta para que el campo explore la relación entre tipos celulares específicos, vías de señalización, receptores y la función fisiológica de los circuitos cerebrales", agregó Kriegstein. "Por ejemplo, hay una gran cantidad deinterés y entusiasmo a nivel mundial en el crecimiento de organoides cerebrales ", órganos similares al cerebro en miniatura que se pueden estudiar en experimentos de laboratorio," desde las células madre para modelar el desarrollo del cerebro humano y los mecanismos de la enfermedad. Nuestro atlas de desarrollo cerebral servirá como un marco muy necesariopara calibrar estos organoides contra el cerebro humano real "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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