Los científicos en el campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps TSRI han desarrollado nuevos analgésicos opioides que reducen el dolor a la par de la morfina pero no disminuyen ni detienen la respiración, la causa de la sobredosis de opiáceos.
La investigación, publicada en la revista Celda , describe un método para fabricar analgésicos opioides más seguros. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., 91 estadounidenses mueren todos los días por sobredosis de opioides: muertes causadas cuando los opiáceos como el oxycontin, la heroína y el fentanilo disminuyen y eventualmente detienen la respiración de una persona.
La líder del estudio, la profesora de TSRI, Laura M. Bohn, Ph.D., dijo que la investigación muestra que una gama de compuestos puede proporcionar potencia para bloquear el dolor sin afectar la respiración.
El estudio se basa en dos décadas de investigación de Bohn y sus colegas, quienes cuestionaron durante mucho tiempo si la vía analgésica, llamada vía de la proteína G, podría estar desvinculada de la vía de supresión de la respiración, llamada vía beta-arrestina.
"Una de las preguntas que teníamos era qué tan buenos podemos llegar a separar las vías y cuánta separación necesitamos para ver analgesia sin supresión respiratoria", dijo Bohn.
Para el estudio, el Bohn trabajó en estrecha colaboración con el químico de TSRI Thomas Bannister, PhD, para desarrollar nuevas moléculas de fármacos potenciales; luego modificaron sus estructuras químicas para variar sistemáticamente el "sesgo" entre las dos vías: señalización de proteínas G y beta-reclutamiento de arrestina. El grupo desarrolló más de 500 compuestos en los últimos seis años, y encontraron más de 60 que mostraron sesgo entre los ensayos de señalización. Luego seleccionaron seis compuestos para representar un amplio rango en el grado de sesgo de los que preferían la barrestina2reclutamiento a aquellos que prefirieron casi exclusivamente la señalización de la proteína G y determinaron su potencia general para inducir analgesia y supresión respiratoria en modelos de ratones.
Los investigadores descubrieron que los nuevos compuestos podían entrar al cerebro, y todos los compuestos eran tan potentes, si no más, que la morfina. Los compuestos que eran menos capaces de promover las asociaciones de barrestina2 en las células también tenían menos probabilidades deinducir supresión respiratoria en ratones.
En contraste, se demostró que el analgésico fentanilo prefería las asociaciones receptor-barrestina2 y también tenía un margen de seguridad más estrecho. En resumen, la dosis de fentanilo necesaria para aliviar la percepción de dolor estaba más cerca de la dosis que suprimía la respiración, lo que puede ser¿Por qué es más probable que el fentanilo desencadene la supresión respiratoria a dosis bajas? El fentanilo es un analgésico potente, pero tiene una ventana terapéutica estrecha y un historial de sobredosis. Si bien este problema requiere más investigación, "al menos esto pone en duda si esto puedeser parte de la razón ", dijo Bohn.
Bohn explicó que separar la capacidad del receptor para participar en las dos vías puede proporcionar una forma de separar los efectos deseados del fármaco de los efectos secundarios.
"Creo que lo que hemos hecho aquí demuestra que el sesgo no es todo o nada, que hay un espectro". Eso sugiere una oportunidad para expandir la "ventana terapéutica" o el rango de dosis a las que un medicamentopuede administrarse de manera segura, dijo ella.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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