Los científicos han creado un método de alta velocidad para generar miles de proteínas diferentes, pequeñas y estables desde cero que pueden diseñarse a medida para unirse a objetivos terapéuticos específicos.
La protección contra enfermedades infecciosas, como la gripe y los antídotos para las toxinas nerviosas son solo dos objetivos de investigación de este enfoque. El método produce rápidamente miles de nuevos candidatos a fármacos.
Estas proteínas diseñadas por computadora, que no existían previamente en la naturaleza, combinan la estabilidad y la biodisponibilidad de fármacos de molécula pequeña con la especificidad y potencia de productos biológicos más grandes.
"Estos aglutinantes de mini-proteínas tienen el potencial de convertirse en una nueva clase de medicamentos que cierran la brecha entre los medicamentos de moléculas pequeñas y los productos biológicos. Al igual que los anticuerpos monoclonales, pueden diseñarse para unirse a objetivos con alta selectividad, pero son más establesy más fácil de producir y administrar ", dijo David Baker, quien dirigió el proyecto de investigación multiinstitucional.
Baker es profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y director del Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington. También es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Baker y sus colegas informan sus hallazgos en un artículo publicado en línea el 27 de septiembre por la revista Naturaleza .
Aaron Chevalier, Daniel-Adriano Silva y Gabriel J. Rocklin fueron los autores principales y todos fueron becarios del Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington en el momento del proyecto.
El método utilizó una plataforma informática, llamada Rosetta, desarrollada por Baker y sus colegas de la Universidad de Washington. Diseñaron miles de proteínas cortas, de aproximadamente 40 aminoácidos de longitud, que el programa de Rosetta predijo que se unirían estrechamente al objetivo molecular.
Debido a su pequeño tamaño, estas proteínas cortas tienden a ser extremadamente estables. Se pueden almacenar sin refrigeración. También se administran más fácilmente que los medicamentos con proteínas grandes, como los anticuerpos monoclonales.
Anteriormente, estos medicamentos cortos y aglutinantes de proteínas eran típicamente versiones rediseñadas de proteínas que se producen naturalmente. Sin embargo, estas no tendían a ser significativamente mejores que los anticuerpos monoclonales.
Debido a que estos aglutinantes de miniproteínas son diseños originales, se pueden adaptar para ajustarse a sus objetivos con mucha mayor precisión y son más fáciles de modificar y refinar.
En este estudio, los investigadores buscaron diseñar dos conjuntos de estas proteínas: un conjunto que evitaría que el virus de la influenza invada las células y otro que se uniría y neutralizaría una toxina nerviosa mortal del botulismo. Esta toxina se considera una arma biológica potencial.
El modelo informático identificó las secuencias de aminoácidos de miles de proteínas cortas que encajarían y se unirían a los objetivos de influenza y botulina. Los investigadores crearon fragmentos cortos de ADN que codificaron cada una de estas proteínas, crecieron las proteínas en las células de levadura,y luego observó qué tan unidos se unían a sus objetivos. Los objetivos fueron la hemaglutinina Influenza H1 y la neurotoxina B botulínica.
En total, el método les permitió diseñar y probar 22,660 proteínas en solo unos pocos meses. Más de dos mil de ellas se unieron a sus objetivos con gran afinidad.
La evaluación de los mejores candidatos encontró que las proteínas anti-influenza neutralizaron los virus en el cultivo celular y otras proteínas diseñadas impidieron que la toxina botulínica ingrese a las células cerebrales.
Un aerosol nasal que contiene una de las proteínas diseñadas a medida protege completamente a los ratones de la gripe si se administra antes o hasta 72 horas después de la exposición. La protección que proporciona el tratamiento iguala o supera a la observada con anticuerpos, informan los investigadores.
Las pruebas de un subconjunto de las proteínas mostraron que eran extremadamente estables y, a diferencia de los anticuerpos, no se inactivaron por las altas temperaturas. Las proteínas pequeñas también desencadenaron poca o ninguna respuesta inmune, un problema que a menudo hace que los medicamentos con proteínas más grandes sean ineficaces.
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Materiales proporcionados por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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