En 2014, nuevas terapias combinadas para tratar pacientes con melanoma metastásico llegaron al mercado, ayudando a extender la vida de las personas con esta enfermedad agresiva. Sin embargo, desafortunadamente, después de varios meses de tratamiento, casi todos los pacientes en el régimen finalmente recayeron.
Un estudio esta semana en Naturaleza , dirigido por científicos de la Universidad de Pensilvania y el Instituto Wistar, revela por qué ocurren estas recaídas. Si bien las terapias combinadas bloquean la vía principal que usan las células cancerosas para impulsar su crecimiento, las células pasan por alto este bloqueo y, comovehículos en una ruta de desvío, haga uso de caminos adicionales para continuar creciendo y extendiéndose.
"Las células tumorales son inteligentes", dijo Wei Guo, coautor correspondiente del estudio y profesor de biología en la Facultad de Artes y Ciencias de Penn. "Una vez que bloquean esta primera vía, se pueden activar otras vías, lo que lleva aa una enfermedad aún más agresiva "
Estas vías paralelas, regidas por la familia de enzimas PAK, presentan nuevos objetivos atractivos para el tratamiento del melanoma.
"Nuestros hallazgos proporcionan una posible estrategia de flanqueo para contrarrestar la capacidad de las células de melanoma de volver a conectar sus redes de señalización", dijo el co-corresponsal Meenhard Herlyn, profesor de Caspar Wistar en Melanoma Research y director del Melanoma Research Center en The WistarInstituto: "Cuando el cáncer se vuelve inteligente, tenemos que actuar aún más".
Guo y Herlyn colaboraron en el trabajo con los coautores correspondientes Xiaowei Xu, profesor de patología y medicina de laboratorio y dermatología en la Facultad de Medicina Perelman de Penn. Los autores principales del artículo son Hezhe Lu y Shujing Liu de Penn y Gao Zhangde Wistar.
Alrededor de la mitad de todos los melanomas son atribuibles a una mutación en un gen denominado BRAF. Cuando muta, BRAF, una enzima que actúa en una cascada de señalización conocida como la ruta MAPK / ERK, se vuelve hiperactiva y conduce a un mayor crecimiento celular, un sello distintivode cáncer. En consecuencia, se han desarrollado medicamentos para inhibir BRAF. Estas terapias han tenido un éxito modesto, pero algunos pacientes no responden por completo y aquellos que responden casi inevitablemente desarrollan resistencia.
Para reforzar los efectos de los inhibidores de BRAF, recientemente se desarrolló una nueva clase de medicamentos para bloquear una enzima que actúa aguas abajo de BRAF / MEK. El emparejamiento del inhibidor de BRAF con el inhibidor de MEK ha dado a los pacientes con melanoma avanzado uno de sus mejores tratamientosopciones hasta la fecha. Pero al igual que los inhibidores BRAF, la efectividad ha sido transitoria.
Hace varios años, Guo y su investigador postdoctoral, Lu, quedaron fascinados al descubrir que las células de melanoma resistentes a los medicamentos eran más agresivas que sus cepas parentales en el ensayo de cultivo celular. Para descubrir cómo se produce esta resistencia, Guo y Lu se asociaron con Xu, Herlyn y sus colegas examinaron tanto las líneas celulares como las biopsias tumorales de pacientes con melanoma antes y después de la terapia con inhibidores de BRAF o la terapia de combinación de inhibidores de BRAF / MEK.está aguas abajo de BRAF en la ruta MAPK.
Pero en muchas líneas celulares y muestras de pacientes que desarrollaron resistencia a la terapia de combinación, los investigadores observaron que sucedía algo diferente. ERK no se reactivó. En cambio, encontraron que una vía paralela, gobernada por la enzima PAK, se energizó.
"Descubrimos que no solo se activó PAK en muchos pacientes, sino también los objetivos aguas abajo de PAK", dijo Guo.
El tratamiento de células resistentes a la terapia de combinación con un inhibidor de PAK redujo su capacidad de crecimiento. Cuando los investigadores hicieron lo contrario, activando una proteína de PAK en una línea celular de melanoma metastásico, descubrieron que las células se volvieron aún más resistentes a los inhibidores de la MAPKruta.
las proteínas PAK permiten que el melanoma prospere a través de su acción en algunas vías diferentes, tanto alentando la progresión del ciclo celular como inhibiendo la apoptosis, una forma de muerte celular, encontraron los investigadores.
Curiosamente, los investigadores del cáncer habían intentado anteriormente bloquear PAK como una estrategia antitumoral en el pasado, solo para descubrir que no parecía hacer nada para detener la progresión del melanoma.
"Parece que es solo cuando se inhibe la vía ERK que PAK se 'despierta'", dijo Guo. "Entonces puede aplicar el inhibidor PAK y ver un efecto".
"Nuestro descubrimiento puede dirigir nuevos esfuerzos de desarrollo de medicamentos para apuntar a los PAK", dijo Xu.
Mirando hacia el futuro, el equipo de Penn-Wistar ve prometedor al apuntar a los PAK como una herramienta adicional para atacar los tumores de melanoma. Están siguiendo algunas de las vías paralelas aguas abajo de PAK para determinar cómo operan, y también están investigandoen enfoques de inmunoterapia en el tratamiento del melanoma.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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