Un estudio de la UCLA ha descubierto los mecanismos por los cuales el melanoma resistente al tratamiento se vuelve vulnerable a una vacación farmacológica de una clase de medicamentos llamados inhibidores dirigidos por la MAP quinasa MAPK. Al identificar estos mecanismos, los científicos descubrieron que los beneficios terapéuticos para los pacientes podríanLos resultados, que se demostraron en varios subtipos principales de tumores de melanoma incluidos los melanomas BRAF y NRAS, podrían conducir a estrategias de desarrollo de fármacos derivadas de un doble golpe de cese de los inhibidores de MAPK seguido de una clase de medicamentos llamados inhibidores de reparación de ADN.que suprimen el desarrollo de resistencia a los medicamentos.
fondo
Aproximadamente el 50 por ciento de los tumores de melanoma avanzado son impulsados a crecer por la presencia de mutaciones BRAF y otro 20 por ciento por la presencia de mutaciones NRAS. Estas mutaciones impulsan la vía de crecimiento y supervivencia del cáncer MAPK. Inhibidores dirigidos a MAPK, como BRAF yLos inhibidores de MEK bloquean selectivamente las señales clave que impulsan el cáncer. Sin embargo, no todos los melanomas se beneficiarán igualmente de las terapias dirigidas a MAPK, y los beneficios iniciales podrían disminuir con el tiempo a medida que los tumores desarrollen resistencia al tratamiento.
Los hallazgos del nuevo estudio se basan en investigaciones previas realizadas por el Dr. Roger Lo, profesor de medicina dermatología y farmacología molecular y médica en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA. Su equipo descubrió que los tumores de melanoma resistentes al tratamiento, en quées similar a la adicción a las drogas, desarrollar una dependencia de la terapia dirigida a MAPK para mantener su condición física. Por lo tanto, cuando se suspende el tratamiento, se produce la abstinencia y el tumor se debilita. El equipo de Lo se propuso encontrar formas de debilitar aún más los tumores, desde la adicción a las drogasLa respuesta que puede variar desde una mera desaceleración de la tasa de crecimiento del cáncer hasta la muerte de células cancerosas, puede usarse para mejorar los resultados clínicos.
Los estudios clínicos recientes y los informes de casos indican que, para los pacientes que han recaído en los inhibidores dirigidos a MAPK, la reintroducción de la terapia MAPK después de una suspensión intencional de medicamentos puede conducir a una respuesta secundaria. Esto sugiere que en los pacientes, el tumor resistente a los medicamentosLas células podrían ser reemplazadas por células tumorales sensibles a los medicamentos durante las vacaciones farmacológicas. Junto con los primeros autores del estudio, los doctores Aayoung Hong y Gatien Moriceau, Lo plantearon la hipótesis de que si pudieran identificar los procesos clave de las células tumorales desencadenados por la retirada de los inhibidores de MAPK, entonces los científicos pueden explotar estos procesos con medicamentos existentes o en investigación para desencadenar los niveles máximos de muerte de células tumorales inmediatamente después del cese de la terapia inicial.
Método
El equipo de Lo utilizó tecnologías de vanguardia para analizar exhaustivamente las respuestas celulares del melanoma resistente al tratamiento, tanto antes como después de la retirada de la terapia MAPK.
Los investigadores descubrieron que la retirada de las terapias MAPK desencadenó una gran acumulación de señales MAPK a niveles que resultaron estresantes para las células tumorales. Cuando este nivel era lo suficientemente alto, las señales de estrés pueden provocar daños en el ADN y luego desencadenar una forma de célulamuerte llamada parthanatos. Cuando Hong aumentó aún más las señales de MAPK y el daño del ADN en las células tumorales, descubrió que podía intensificar la muerte de las células tumorales. Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de reparación del daño del ADN, que se han desplegado contra ciertas formas de tumores malignos ginecológicos, puedenprobar ser útil nuevamente melanoma resistente al tratamiento.
Además, el estudio propone que los cánceres resistentes al tratamiento pueden derivar su "aptitud" natural seleccionada de los mismos medicamentos que inicialmente estaban destinados a reducir su aptitud. Los científicos se animaron mucho a ver que podían reducir múltiples tipos de tratamiento.melanoma resistente en ratones, dijo Moriceau.
Impacto
Más de 87,000 nuevos casos de melanoma serán diagnosticados este año solo en los Estados Unidos, y se espera que más de 9,500 personas mueran de la enfermedad.
Los hallazgos pueden impulsar el desarrollo de terapias innovadoras y nuevos estudios clínicos que capitalicen los mecanismos de la adicción a los inhibidores de MAPK. Los investigadores actualmente están aprendiendo cómo diseñar terapias rotacionales que se adapten a las vulnerabilidades del cáncer en evolución, dijo Lo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California, Los Ángeles UCLA, Ciencias de la salud . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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