Los cánceres de seno con estrógenos positivos a menudo se tratan con terapias antiestrógenos. Pero aproximadamente la mitad de estos cánceres contienen una subpoblación de células marcadas por la proteína citoqueratina 5 CK5, que resiste el tratamiento, y los cánceres de seno con mayor expresión de CK5 tienenpeor pronóstico. Estas células, que tienen características de células madre, a menudo sobreviven al tratamiento para impulsar o incluso reiniciar el crecimiento del cáncer. El trabajo previo ha demostrado que el ácido retinoico, un químico que resulta de la descomposición natural de la vitamina A en el cuerpo, debería actuar contra estos CK5 +células, pero los ensayos clínicos de retinoides contra el cáncer de mama no han tenido éxito en gran medida.
Ahora, un estudio del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado publicado en línea antes de la impresión en la revista oncogén ofrece evidencia convincente que explica este fracaso y ofrece una posible estrategia para el uso de ácido retinoico u otros retinoides contra algunos cánceres de seno: debido a que a menudo se ofrecen ensayos clínicos tempranos a pacientes que ya han probado otras terapias más establecidas, las células de cáncer de seno pueden tenerha superado un importante punto de inflexión que ofrece resistencia al ácido retinoico. El estudio implica que tal vez si el ácido retinoico se usara antes en el curso del tratamiento, la resistencia podría ser menor y esta estrategia prometedora pero no comprobada podría mostrar más éxito.
El hallazgo complejo tiene lugar en el contexto de las hormonas estrógeno y progesterona. El trabajo previo en el laboratorio del investigador del Centro de Cáncer CU, Carol Sartorius, PhD, y otros muestra que la progesterona ayuda a la expansión de las células CK5 +. Este trabajo también muestra quelos retinoides bloquean la capacidad de la progesterona para aumentar el número de células CK5 +. La respuesta parece simple: el tratamiento con retinoides debería bloquear la expansión de esta subpoblación peligrosa de células CK5 + ayudada por la progesterona. Funciona en estudios celulares y en ratones, pero hasta ahora ha demostradofrustrantemente ineficaz en pacientes humanos.
Sin embargo, junto con esta historia aparentemente lineal en la que los retinoides bloquean la promoción de las células CK5 + de la progesterona, el trabajo previo en el laboratorio del investigador del Centro de Cáncer CU Peter Kabos, MD, y otros muestran que los cánceres de seno tratados con medicamentos antiestrógenos como el tamoxifeno oLos inhibidores de la aromatasa muestran un aumento de la población de células CK5 +: es como si estas terapias eliminaran el obstáculo de las células dependientes de estrógenos, dejando que proliferen las células CK5 +. En otras palabras, desafortunadamente, las terapias antiestrógenos pueden matar las células dependientes de estrógenos peroel gasto de estimular el crecimiento de las células CK5 +.
En el documento actual, el primer autor Lynsey Fettig, candidato a doctorado en el Programa de Biología del Cáncer de Denver de la Universidad de Colorado y el laboratorio Sartorius, primero quiso confirmar que CK5 no solo marcaba células de cáncer de mama resistentes a la terapia sino que, de hecho,contribuyendo a esta resistencia.
"Cuando usamos shRNA para derribar CK5, no vimos crecimiento de estas células en respuesta a la progesterona, lo que indica que CK5 de hecho está jugando un papel en la capacidad de la progesterona para inducir características similares a las del tallo en estas células", Fettigdice, también citando un puñado de experimentos confirmatorios adicionales. Luego, "cuando agregamos progesterona, realmente podríamos verlos encender CK5".
"A partir de ahí, comenzamos a sumergirnos en el lado del ácido retinoico de las cosas", dice ella.
A menudo, los receptores de progesterona se sientan al lado de los genes, reclutando socios que ayudan a abrir el ADN para que los genes puedan leerse. Así es como la progesterona aumenta las células CK5 +, como pequeños guardianes, receptores de progesterona y sus cofactores se sientan frente al gen CK5, abriendo las puertas del ADN para leer en este punto. Los receptores de ácido retinoico son uno de estos cofactores, reclutando proteínas adicionales para abrir el ADN. Sin embargo, cuando se agrega ácido retinoico, estos guardianes, incluidos los receptores de ácido retinoico, se eliminan dejando los receptores de progesterona.sin ayuda para abrir las pesadas puertas de ADN y provocar el cierre de la expresión de CK5.
"Agregar retinoides elimina los receptores de ácido retinoico, que luego no pueden ayudar a la transcripción del gen", dice Fettig.
Lo importante es saber que el mecanismo por el cual los retinoides reducen la activación de CK5 ahora lleva al equipo a una hipótesis que podría detener esta activación. Cuando el equipo usó la fenretinida retinoide junto con la terapia antiestrógenos en modelos de cáncer de mama en ratones, no vieronla expansión de las células CK5 + previamente vistas con la terapia antiestrógeno sola.
"Lo que faltaba en los ensayos clínicos puede ser el momento de los tratamientos", dice Fettig.
Los ensayos previos de retinoides contra el cáncer de mama se realizaron solo después de los tratamientos antiestrógenos, en ese momento, "ya estábamos obteniendo la expansión de las células madre del cáncer, ya que el tratamiento con un retinoide ya era demasiado tarde", dice Fettig.En apoyo de esto, se ha demostrado que la fenretinida es efectiva para prevenir la recurrencia del cáncer de seno en mujeres premenopáusicas.
El documento actual muestra que el tratamiento con retinoides simultáneamente con terapias antiestrógenos puede alejar a los cofactores de los receptores de progesterona de sus puestos, lo que impide su capacidad de abrir el ADN en el punto de CK5 y mantiene bajo control el crecimiento de células peligrosas CK5 +.
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Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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