Los científicos que investigan las causas genéticas y el funcionamiento alterado de las células nerviosas en la enfermedad de las neuronas motoras EMN han descubierto un nuevo mecanismo que podría conducir a nuevos enfoques de tratamiento para una de las formas más comunes de la enfermedad.
El equipo, con sede en el Instituto Sheffield para la Neurociencia Traslacional SITraN, investigó una mutación en un gen en particular, lo que hace que secciones de ADN se repliquen inexplicablemente dentro de las células. Encontraron una manera de prevenir el ARN, llevando estas secuencias replicadas,de abandonar el núcleo de la célula y viajar al citoplasma circundante donde causan la muerte celular.
Los pacientes con MND sufren parálisis progresiva a medida que los nervios que irrigan los músculos se degeneran. Aunque existen varios tipos diferentes de MND, esta mutación, en un gen llamado C9ORF72, es responsable del tipo más común de MND, llamada esclerosis lateral amiotrófica ELAEsto representa alrededor del 40-50 por ciento de los casos heredados y el 10 por ciento de todos los casos de MND. Las mutaciones o factores ambientales que causan la gran mayoría de los casos de MND siguen siendo desconocidos.
El ADN se produce en el núcleo de la célula y contiene las instrucciones que las células utilizan para llevar a cabo sus funciones. El ARN mensajero, llamado ARNm, transcribe esta información y la saca de la célula a 'fábricas de proteínas' en el citoplasma que rodea el núcleo.
Es bastante común que algunas secciones de estiramientos de ADN repetidos se repliquen por razones que no se entienden bien. Estas repeticiones son secciones 'no codificantes' que no son responsables de construir proteínas y se editan antes de abandonar el núcleo para servircomo plantillas para la producción de proteínas.
Sin embargo, en este tipo particular de enfermedad de la neurona motora, el ARN no solo contiene las secuencias replicadas innecesarias, sino que puede sacarlas del núcleo y llevarlas al citoplasma de la célula. Una vez en el citoplasma, el ARN se usa para formarproteínas repetidas que se agrupan y bloquean la función normal de la célula, haciendo que muera.
En un estudio de etapa temprana, publicado en Comunicaciones de la naturaleza , los investigadores han podido determinar por qué las secuencias repetidas de ARN pueden abandonar el núcleo de la célula para causar la muerte celular.
El equipo identificó una proteína en particular llamada SRSF1 que se une a las moléculas de ARN patológicas repetidas y las transporta fuera del centro celular, anulando de manera efectiva la maquinaria de mantenimiento dentro del núcleo al abrir una puerta trasera.
Trabajando en colaboración con investigadores de la Unidad de Biología Mitocondrial del MRC de la Universidad de Cambridge, el equipo ha demostrado que al apuntar a la proteína SRSF1, es posible reducir la cantidad de ARN falso que escapa al citoplasma de la célula.
"Este es un enfoque completamente nuevo para abordar el tipo más común de enfermedad de la neurona motora. Nadie ha intentado evitar que estas secuencias repetidas de ARN abandonen el núcleo de la célula y abre nuevas áreas de investigación para la terapia génica".explica el Dr. Guillaume Hautbergue de la Universidad de Sheffield, quien concibió el estudio y dirigió la investigación junto con el Dr. Alexander Whitworth, de la Universidad de Cambridge, y el Director de SITraN, Profesor Dame Pamela Shaw.
El equipo ha estado investigando formas de reducir los niveles de SRSF1 en la célula, o de alterar su composición para que no pueda interactuar con la maquinaria de exportación de la célula, reduciendo la cantidad de moléculas de ARN deshonestas para escapar al citoplasma de la célula.En cambio, el ARN se acumula en el núcleo, pero finalmente se degrada ya que no se observaron efectos adversos dentro de las células nerviosas.
Estos métodos se han probado con éxito en el laboratorio en células nerviosas reprogramadas a partir de las pieles del paciente y en un modelo de enfermedad de la mosca de la fruta. Se planea comenzar a realizar nuevas pruebas in vivo en ratones, el modelo más cercano a la enfermedad humana, más adelante este año.
"Las transcripciones de ARN repetidas también están presentes en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica, las ataxias espinocerebelosas y el síndrome de Temor / Ataxia frágil asociado a X", agregó el Dr. Hautbergue. "Aunque estamos en una etapa muy temprana de nuestra investigación, es posible que nuestro enfoque también abra nuevas posibilidades para las terapias génicas para estas enfermedades una vez que hayamos investigado cómo las moléculas de ARN que llevan las secuencias replicadas específicas de la enfermedad dejan el núcleo de la célula para viajar al citoplasma circundante ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Sheffield . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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