Un equipo internacional de investigadores en bioingeniería de tejidos hepáticos humanos descubrió redes de interferencia genética-molecular previamente desconocidas que controlan los procesos de desarrollo del órgano, avanzando en gran medida los esfuerzos para generar tejido hepático humano sano y utilizable a partir de células madre pluripotentes humanas.
Los científicos informan en línea en Naturaleza el 14 de junio que sus tejidos de hígado humano con bioingeniería todavía necesitan rondas adicionales de ajuste molecular antes de que puedan probarse en ensayos clínicos.
La investigación fue dirigida por Takanori Takebe, MD, médico / investigador del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición en los Estados Unidos, y Barbara Treutlein, PhD, Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva en Leipzig, Alemania.
El único tratamiento actual para la enfermedad hepática en etapa terminal es un trasplante de hígado, y la cantidad de hígados disponibles de donantes fallecidos es limitada. Debido a esto, un objetivo principal en la medicina regenerativa es lograr tejidos humanos autoorganizados - enLos autores escriben que las células experimentan una serie de eventos moleculares coordinados, cronometrados y espaciados con precisión para formar yemas hepáticas tridimensionales funcionales.
Clavar los detalles precisos y el contexto de la diafonía de desarrollo molecular-celular en el endodermo de un embrión, donde se forman los hígados, es fundamental para el potencial terapéutico de esta tecnología.
"La capacidad de bioingeniería de hígados trasplantables y tejidos hepáticos sería un gran beneficio para las personas que padecen enfermedades hepáticas que necesitan tratamientos innovadores para salvar sus vidas", dijo Takebe en Cincinnati Children's. "Nuestros datos nos brindan una comprensión nueva y detallada dela comunicación intercelular entre las células hepáticas en desarrollo, y muestra que podemos producir yemas hepáticas humanas que se acercan notablemente a la recapitulación de las células fetales del desarrollo humano natural ".
Plano genético
En el estudio actual, los autores utilizaron la secuenciación de ARN de una sola célula RNA-Seq para controlar cómo cambian las células individuales cuando se combinan en un microambiente tridimensional 3D. Aquí es donde las células vasculares, las células del tejido conectivo ylas células hepáticas participan en una comunicación compleja.
La principal ventaja de utilizar la tecnología RNA-Seq de una sola célula es que proporciona un modelo de actividad genética en cada tipo de célula. Los investigadores se centraron en desarrollar un modelo completo de factores de transcripción activos genes que le dicen a otros genes quédo y las moléculas de señalización y los receptores en cada una de las diferentes células antes y después de que se unan para formar tejido hepático.
Los autores informan que observaron un cambio dramático en las conversaciones genético-moleculares y cómo se comportan las células cuando todas se desarrollan juntas en un microambiente 3D.
El análisis de RNA-Seq de una sola célula también ayudó a los investigadores a comparar los tejidos del hígado en 3D generados a partir de las células madre contra las células del hígado fetales y adultas de origen natural. Los investigadores observaron que las yemas de hígado cultivadas en laboratorio tienen perfiles de firma molecular y genética que muy de cercase parecen a las que se encuentran en las células hepáticas humanas en desarrollo natural.
En particular, destacan la diafonía molecular entre una proteína de señalización que las células producen para estimular la formación de vasos sanguíneos VEGF y una proteína y un receptor que se comunican con VEGF para ayudar a desencadenar la formación de un suministro de sangre al hígado en desarrollo KDR.El estudio actual muestra que la comunicación entre VEGF y KDR es crítica para instruir el desarrollo y la maduración de los tejidos del hígado.
Los investigadores indican que observaron esta diafonía durante el desarrollo de células hepáticas de ratón, células hepáticas humanas naturales y en sus hígados de bioingeniería.
"Nuestros datos revelan, en una resolución exquisita, que la conversación entre células de diferentes tipos cambia las células de una manera que probablemente imita lo que está sucediendo durante el desarrollo humano", dijo Treutlein en Max Planck. "Todavía queda mucho por hacer".aprender sobre cómo generar mejor un tejido hepático humano funcional en un plato, sin embargo, este es un gran paso en esa dirección "
Natural vs Bioingeniería
Los autores notaron que el paisaje de expresión génica en las yemas hepáticas generadas, como precisamente dónde y cuándo se expresan los genes, no coincidía completamente con las células hepáticas humanas naturales. Las brechas restantes entre los tejidos naturales y los de bioingeniería pueden provenir de diferentes señales de desarrollocausado por el microambiente único de las células que se desarrollan en una placa de Petri versus el de las células que se desarrollan en una persona o animal.
Los nuevos datos celulares y moleculares descubiertos en el estudio actual serán "explotados en el futuro para mejorar aún más los organoides de la yema hepática" y "recapitularán con precisión la diferenciación de todos los tipos de células" en el desarrollo humano fetal, escriben los autores.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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