Al usar células madre pluripotentes inducidas para crear células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos en el cerebro por primera vez para una enfermedad neurodegenerativa, los neurobiólogos y colegas de Irvine, Universidad de California, han aprendido por qué los pacientes con enfermedad de Huntington tienen defectos en la barrera hematoencefálicaque contribuyen a los síntomas de este trastorno fatal.
"Ahora sabemos que hay problemas internos con los vasos sanguíneos en el cerebro", dijo la líder del estudio Leslie Thompson, profesora de psiquiatría y comportamiento humano y neurobiología y comportamiento de la UCI. "Este descubrimiento puede usarse para posibles tratamientos futuros para sellar las fugasvasos sanguíneos en sí mismos y para evaluar la administración de medicamentos a pacientes con HD ".
La barrera hematoencefálica protege al cerebro de moléculas y proteínas dañinas. Se ha establecido que en Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas hay defectos en esta barrera que se suman a los síntomas de HD. Lo que no se sabía era si estos defectos provienen de las célulasque constituyen la barrera o son efectos secundarios de otras células cerebrales.
Para responder a eso, Thompson y sus colegas de la UCI, la Universidad de Columbia, el Instituto de Tecnología de Massachusetts y el Centro Médico Cedars-Sinai reprogramaron células de pacientes con EH en células madre pluripotentes inducidas, luego las diferenciaron en células endoteliales microvasculares cerebrales, las que se formanEl revestimiento interno de los vasos sanguíneos y previene la fuga de proteínas sanguíneas y células inmunes.
Los investigadores descubrieron que los vasos sanguíneos en los cerebros de los pacientes con EH se vuelven anormales debido a la presencia de la proteína Huntingtina mutada, la molécula distintiva vinculada a la enfermedad. Como resultado, estos vasos sanguíneos tienen una capacidad disminuida para formar nuevos vasos sanguíneosy tienen fugas en comparación con las derivadas de pacientes de control.
La producción crónica de la proteína Huntingtina mutante en las células de los vasos sanguíneos hace que otros genes dentro de las células se expresen de manera anormal, lo que a su vez interrumpe sus funciones normales, como crear nuevos vasos, mantener una barrera adecuada para las moléculas externas y eliminarsustancias nocivas que pueden ingresar al cerebro.
Además, al realizar análisis en profundidad de los patrones de expresión génica alterados en estas células, el equipo del estudio identificó una vía de señalización clave conocida como Wnt que ayuda a explicar por qué ocurren estos defectos. En el cerebro sano, esta vía juega un papel importantepapel importante en la formación y preservación de la barrera hematoencefálica. Los investigadores demostraron que la mayoría de los defectos en los vasos sanguíneos de los pacientes con EH pueden prevenirse cuando los vasos están expuestos a un compuesto XAV939 que inhibe la actividad de la vía Wnt.
Este es el primer modelo pluripotente inducido basado en células madre de la barrera hematoencefálica para una enfermedad neurodegenerativa. El estudio aparece en la revista Informes de celda , con un estudio paralelo del Centro Médico Cedars-Sinai en Célula madre celular que avanza el primer modelo para una enfermedad del neurodesarrollo que afecta específicamente la barrera hematoencefálica.
"Estos estudios en conjunto demuestran el increíble poder de los iPSC para ayudarnos a comprender mejor la enfermedad humana e identificar las causas subyacentes de los procesos celulares que se alteran", dijo Ryan Lim, un investigador científico de posgrado en el Instituto de Discapacidades de la Memoria y Trastornos Neurológicos, o UCI MIND, quien inició el trabajo de UCI.
"Mostramos una terapia de prueba de concepto en la que podríamos revertir algunas de las anormalidades en las células de los vasos sanguíneos al tratarlas con un medicamento", agregó Thompson, quien está afiliado tanto a UCI MIND como a Sue & Bill Gross StemCentro de Investigación Celular.
"La dirección futura de este estudio es desarrollar formas de evaluar cómo se pueden administrar medicamentos al cerebro de los pacientes con EH y examinar estrategias de tratamiento adicionales utilizando nuestra comprensión de las causas subyacentes de anormalidades en los vasos sanguíneos del cerebro", dijo el estudio.-líder Dritan Agalliu, profesor asistente de patología y biología celular en el Centro Médico de la Universidad de Columbia.
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Materiales proporcionado por Universidad de California, Irvine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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