Los científicos de la Universidad de Rutgers han determinado la estructura tridimensional del objetivo del fármaco antituberculoso de primera línea rifampicina. También han descubierto una nueva clase de fármacos antituberculosos potenciales que matan resistentes a rifampicina y resistentes a múltiples fármacos.bacteria de la tuberculosis.
La bacteria de la tuberculosis TB infecta a un tercio de la población mundial y la enfermedad mata a 1,8 millones de personas al año.
La rifampina, un compuesto que mata las bacterias de la tuberculosis, ha sido la piedra angular de la terapia antituberculosa desde su descubrimiento en 1961. Sin embargo, la tuberculosis resistente a la rifampicina se ha extendido ampliamente, lo que plantea una crisis de salud pública urgente. La tuberculosis resistente a la rifampicina surge cuando la bacteria de la tuberculosisadquieren mutaciones que alteran el sitio de unión de la rifampina en la enzima que inhibe en las bacterias de la tuberculosis, la ARN polimerasa de Mtb Mtb RNAP. Las alteraciones del sitio de unión de la rifampicina impiden que la rifampina se una a la RNAP de Mtb y la inhiba, evitando que la rifampina mate las bacterias de la tuberculosis.
Se han realizado intensos esfuerzos en todo el mundo para desarrollar derivados de rifampicina mejorados que no se vean afectados por las alteraciones del sitio de unión de rifampicina en Mtb RNAP y que, por lo tanto, puedan matar las bacterias de la tuberculosis resistentes a la rifampicina. También se han realizado esfuerzos intensivos para desarrollar nuevos fármacos distintos de la rifampicina.inhibidores relacionados de Mtb RNAP que funcionan a través de sitios de unión en Mtb RNAP que no se superponen con el sitio de unión de rifampicina y que, por lo tanto, pueden matar las bacterias de tuberculosis resistentes a la rifampicina. Sin embargo, hasta ahora, estos esfuerzos se han visto obstaculizados por la ausencia de información estructural para Mtb RNAP, lo que hace imposible el descubrimiento de fármacos racionales y basados en la estructura para Mtb RNAP.
en un artículo publicado en línea en célula molecular , Richard H. Ebright y otros científicos de Rutgers informan las estructuras tridimensionales de Mtb RNAP y Mtb RNAP unidas a la rifampina. Las estructuras se determinaron mediante cristalografía de rayos X y tienen una resolución suficiente para definir las posiciones, conformacionese interacciones de residuos de aminoácidos individuales de Mtb RNAP. Los resultados revelan las interacciones entre Mtb RNAP y rifampina, revelan el mecanismo por el cual la rifampina inhibe Mtb RNAP y permiten el diseño racional basado en la estructura de derivados de rifampina mejorados para la inhibición de Mtb RNAP.
Además, los científicos de Rutgers informan sobre el descubrimiento y las propiedades de nuevos compuestos no relacionados con la rifampicina ^ {TM} - Na-aroil-N-aril-fenilalaninamidas AAP - que inhiben de forma potente y selectiva Mtb RNAP y matan de forma potente y selectivaTambién informan las estructuras de Mtb RNAP unidas a un AAP y Mtb RNAP unidas tanto a un AAP como a la rifampina. Los resultados muestran que los AAP inhiben Mtb RNAP a través de un sitio de unión que no se superpone al sitio de unión de rifampicina y, por lo tanto, puede inhibirMtb RNAP resistente a rifampicina y matan las bacterias de TB resistentes a rifampicina. Los resultados muestran además que los AAP funcionan de forma aditiva si se administran conjuntamente con rifampina y muestran que los AAP suprimen la aparición de resistencia si se administran conjuntamente con rifampicina. En conjunto, los resultados muestran queLos AAP son nuevos compuestos líderes excepcionalmente prometedores para el desarrollo de fármacos antituberculosos.
"La estructura de Mtb RNAP ha sido el 'Santo Grial' para el descubrimiento de fármacos antituberculosos dirigidos a Mtb RNAP", dijo Ebright, profesor de la Junta de Gobernadores de Química y Biología Química y director de laboratorio del Instituto Waksman de Microbiología en Rutgers.
"Los AAP representan una clase completamente nueva de inhibidores de Mtb RNAP y son, sin lugar a dudas, los inhibidores de Mtb RNAP más prometedores para el desarrollo de fármacos antituberculosos desde la rifampicina", dijo Ebright. "Estamos siguiendo muy activamente los AAP. Hemos sintetizado yevaluó más de 600 AAP nuevos y ha identificado AAP con altas potencias y farmacocinética intravenosa y oral favorable ".
"La tuberculosis TB sigue siendo un problema de salud mundial importante y la identificación de nuevos objetivos farmacológicos y fármacos candidatos es una prioridad fundamental", dijo David S. Perlin, director ejecutivo y profesor del Instituto de Investigación de Salud Pública y del Laboratorio Regional de Biocontención de Rutgers en elCentro Internacional de Salud Pública de la Facultad de Medicina de Rutgers New Jersey en Newark.
"Este trabajo del laboratorio Ebright representa un gran paso adelante al proporcionar una visión estructural detallada de la ARN polimerasa, una enzima esencial y un objetivo farmacológico bien establecido en Mycobacterium tuberculosis", dijo Perlin. "Además, demuestran que un nuevoclase química se une a un sitio alternativo en la enzima, que supera la resistencia existente a los medicamentos y abre la excitante posibilidad para el desarrollo de una nueva clase de medicamentos contra la tuberculosis ".
El equipo de investigación incluyó a los profesores Richard H. Ebright y Eddy Arnold e investigadores Wei Lin, Soma Mandal, David Degen, Yu Liu, Yon W.Ebright, Shengjian Li, Feng Yu, Yu Zhang, Sukhendu Mandal, Yi Jiang, Shuang Liu, Matthew Gigliotti y Kalyan Das del Instituto Waksman de Microbiología y Centro de Biotecnología y Medicina Avanzadas en Rutgers-New Brunswick y la profesora Nancy Connell y la investigadora Meliza Talaue de la Facultad de Medicina de Rutgers New Jersey en Newark.
"El descubrimiento de un sitio de unión alternativo y los AAP representan un paso significativo hacia la identificación de un nuevo inhibidor de RNAP que se comportaría como la rifampicina pero carecería de cualquier resistencia preexistente", dijo Nader Fotouhi, director científico de laGlobal Alliance for TB Drug Development, una organización sin fines de lucro dedicada a encontrar regímenes de medicamentos asequibles y de acción más rápida para combatir la tuberculosis resistente y sensible a los medicamentos ". La estructura cocristalina de AAP y Mtb RNAP es un trampolín fundamental para ladiseño de inhibidores de RNAP de próxima generación ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Rutgers . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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