Los esfuerzos de los investigadores del Instituto Salk para cultivar los primeros embriones que contienen células de humanos y cerdos resultaron más desafiantes de lo previsto, informan el 26 de enero Celda . Las quimeras humanas / animales pueden ofrecer información sobre el desarrollo humano temprano y el inicio de la enfermedad y proporcionar una plataforma de prueba de drogas realista. También pueden algún día proporcionar un medio para el crecimiento de células, tejidos y órganos humanos para la medicina regenerativa. Por ahora, sin embargo, están ayudando a los científicos a comprender cómo las células madre humanas crecen y se especializan.
"El objetivo final es hacer crecer tejidos u órganos funcionales y trasplantables, pero estamos muy lejos de eso", dice el investigador principal Juan Carlos Izpisua Belmonte, profesor del Laboratorio de Expresión Genética del Instituto Salk de Estudios Biológicos ".un primer paso importante "
A pesar de décadas de trabajo, los científicos aún luchan por convencer a las células madre que crecen en placas de Petri para que se conviertan en células adultas especializadas completamente funcionales, y mucho menos en tejidos y órganos tridimensionales ". Es como cuando intentas duplicar una clave. El duplicado parececasi idéntico, pero cuando llegas a casa, no abre la puerta. Hay algo que no estamos haciendo bien ", dice Izpisua Belmonte." Pensamos que cultivar células humanas en un animal sería mucho más fructífero. Todavía tenemos muchoscosas para aprender sobre el desarrollo temprano de las células "
Como primer paso, el científico del personal de Izpisua Belmonte y del Instituto Salk, Jun Wu, creó una quimera de rata / ratón al introducir células de rata en embriones de ratón y dejarlos madurar. Otros investigadores ya habían creado una quimera de rata / ratón en 2010. Esa quimera fueun ratón con tejido pancreático formado a partir de células de rata.
Izpisua Belmonte y Wu se basaron en ese experimento mediante el uso de la edición del genoma para dirigir de manera flexible a las células de rata para que crezcan en nichos de desarrollo específicos en el ratón. Para lograr esto, utilizaron herramientas de edición del genoma CRISPR para eliminar genes críticos en óvulos de ratón fertilizados.Por ejemplo, en una célula dada, eliminarían un solo gen crítico para el desarrollo de un órgano, como el corazón, el páncreas o el ojo. Luego, introdujeron células madre de rata en los embriones para ver si llenarían el espacio abiertonicho ". Las células de rata tienen una copia funcional del gen del ratón faltante, por lo que pueden competir con las células del ratón al ocupar los nichos vacíos de los órganos del desarrollo", dice Wu. A medida que el organismo maduró, las células de la rata se llenaron donde las células del ratón no podían,formando los tejidos funcionales del corazón, ojo o páncreas del organismo.
Las células de rata también crecieron para formar una vesícula biliar en el ratón, a pesar de que las ratas dejaron de desarrollar este órgano durante los 18 millones de años desde que las ratas y los ratones se separaron evolutivamente ". Esto sugiere que la razón por la que una rata no genera una vesícula biliar esno porque no pueda, sino porque el potencial ha sido ocultado por un programa de desarrollo específico para ratas ", dice Wu." El microambiente ha evolucionado durante millones de años para elegir un programa que defina una rata ".
El siguiente paso del equipo fue introducir las células humanas en un organismo. Decidieron usar embriones de vaca y cerdo como huéspedes porque el tamaño de los órganos de estos animales se parece más a los humanos que a los ratones. El equipo encontró muchos desafíos logísticos, pero elEl desafío científico era determinar qué tipo de célula madre humana podría sobrevivir en un embrión de vaca o cerdo.
Los experimentos con embriones de vaca fueron más difíciles y costosos que los de los cerdos, por lo que el equipo se concentró en los cerdos. El esfuerzo requerido para completar los estudios de 1,500 embriones de cerdo incluyó las contribuciones de más de 40 personas, incluidos los criadores de cerdos, durante un período de cuatro años"Subestimamos el esfuerzo involucrado", dice Izpisua Belmonte. "Esto requirió un tour de force".
Los cerdos y los humanos no solo están cinco veces más distantes evolutivamente que los ratones y las ratas, sino que los cerdos también tienen un período de gestación de aproximadamente un tercio del tiempo que los humanos, por lo que los investigadores debían introducir células humanas con el tiempo perfecto para que coincidanla etapa de desarrollo del cerdo: "Es como si las células humanas estuvieran entrando en una autopista que va más rápido que la autopista normal", dice Izpisua Belmonte. "Si tiene diferentes velocidades, tendrá accidentes".
Los investigadores inyectaron varias formas diferentes de células madre humanas en embriones de cerdo para ver cuál sobreviviría mejor. Las células que sobrevivieron más tiempo y mostraron el mayor potencial para continuar desarrollándose fueron células madre pluripotentes humanas "intermedias"."las células se asemejan a las células de un origen de desarrollo anterior con potencial de desarrollo sin restricciones; las células" preparadas "se han desarrollado aún más, pero siguen siendo pluripotentes." Las células intermedias están en algún punto intermedio ", dice Wu.
Las células humanas sobrevivieron y formaron un embrión de quimera humano / cerdo. Los embriones se implantaron en cerdas y se les permitió desarrollarse entre tres y cuatro semanas. "Esto es suficiente para que intentemos comprender cómo se mezclan las células humanas y de cerdodesde el principio sin plantear preocupaciones éticas sobre los animales quiméricos maduros ", dice Izpisua Belmonte.
Incluso utilizando las células madre humanas con mejor rendimiento, el nivel de contribución al embrión quimerizado no fue alto. "Es bajo", dice Wu.
Izpisua Belmonte considera esta buena noticia. Una preocupación con la creación de quimeras humanas / animales es que la quimera será demasiado humana. Por ejemplo, los investigadores no quieren que las células humanas contribuyan a la formación del cerebro.
En este estudio, las células humanas no se convirtieron en precursoras de las células cerebrales que pueden crecer en el sistema nervioso central. Más bien, se estaban convirtiendo en células musculares y precursoras de otros órganos ". En este punto, queríamos saber si los humanoslas células pueden contribuir para responder la pregunta 'sí o no' ", dice." Ahora que sabemos que la respuesta es sí, nuestro próximo desafío es mejorar la eficiencia y guiar a las células humanas a formar un órgano particular en los cerdos ".
Para hacer esto, los investigadores están utilizando CRISPR para realizar la edición del genoma en el genoma del cerdo, como lo hicieron con los ratones, para abrir huecos que las células humanas pueden llenar. El trabajo está en progreso.
Este estudio de investigación fue apoyado por la Fundación Séneca en Murcia, España, la Universidad Católica San Antonio de Murcia UCAM, la Fundación Dr. Pedro Guillén, la Fundación Caritativa G. Harold y Leila Y. Mathers y la Fundación Moxie.
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