En experimentos con ratones con una forma de cáncer cerebral agresivo, los investigadores de Johns Hopkins han demostrado que la quimioterapia local administrada directamente al cerebro en lugar de administrarse por vía sistémica puede ser la mejor manera de mantener el sistema inmune intacto y fuerte cuando la inmunoterapia también es parte deel tratamiento.
Los investigadores dicen que los resultados de su estudio, informaron el 21 de diciembre Medicina traslacional de la ciencia , podría afectar directamente el diseño de ensayos clínicos de inmunoterapia y estrategias de tratamiento para personas con una forma mortal de cáncer cerebral llamada glioblastoma.
"Entendemos que nuestra investigación se realizó en un modelo de ratón y no en humanos, pero nuestra evidencia es fuerte de que la quimioterapia sistémica altera el sistema inmune de una manera que nunca se recupera completamente", dice Michael Lim, MD, profesor asociado deneurocirujano y director de inmunoterapia de tumores cerebrales en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y miembro del Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel. "Con cánceres agresivos como el glioblastoma, es importante que no perjudiquemos las defensas que podamos necesitar para agregar alternativastratamientos, como la inmunoterapia, a la quimioterapia ", agrega.
El laboratorio de Lim en neurocirugía y un equipo del Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia del Cáncer, dirigido por Drew Pardoll, MD, Ph.D., realizaron sus estudios en un ratón con glioblastoma. En las personas, el glioblastoma es una forma de cáncer particularmente agresiva, con un tiempo de supervivencia típico de poco más de un año después del diagnóstico. Los tratamientos actuales incluyen la extirpación quirúrgica del tumor visible, la radiación y la quimioterapia. Debido a que la enfermedad es tan letal, incluso después de un tratamiento estándar agresivo, los neurocirujanos como Lim buscan agregar nuevas inmunoterapiasque usan las propias células del sistema inmunitario del cuerpo para combatir el tumor.
Sin embargo, un desafío a la inmunoterapia, dice Lim, ha sido los posibles efectos tóxicos de las terapias sistémicas que podrían dañar o interferir con el sistema inmunitario y debilitar las posibilidades de éxito de los enfoques de inmunoterapia. Con ensayos clínicos diseñados para integrar la atención estándarCon la inmunoterapia, Lim y su equipo buscaron crear una forma de evaluar con precisión el impacto de la quimioterapia localizada frente a la sistémica en la capacidad del sistema inmunitario para mantenerse saludable y ver qué tipo de quimioterapia realmente mejoraría el tiempo de supervivencia en los ratones de prueba.
Para determinar si un método de administración de quimioterapia fue mejor que otro cuando se combinó con inmunoterapia, los investigadores primero administraron a un grupo de ratones con glioblastoma dosis clínicamente relevantes el medicamento de inmunoterapia anti-PD-1 200 miligramos por kilogramo y luego trataron elratones con quimioterapia en todo el cuerpo o directamente al cerebro durante dos semanas.
Para la quimioterapia sistémica o de todo el cuerpo, a los ratones se les inyectó en sus barrigas 30 miligramos por kilogramo del medicamento de quimioterapia carmustina, el mismo medicamento utilizado contra el glioblastoma en las personas, tres veces por semana. Cada grupo de tratamientocontenía 15 ratones. Para la quimioterapia local, los investigadores implantaron directamente una oblea cubierta de moléculas que unían la carmustina, permitiendo la liberación sostenida de la droga durante una semana, en ratones con tumores cerebrales establecidos.
Los investigadores primero tomaron muestras de sangre de los ganglios linfáticos de los roedores, el cerebro, la médula ósea y la sangre un par de días después del final de los tratamientos de quimioterapia, casi dos semanas después y en la marca de cuatro meses. Se concentraron en contar elcantidad de glóbulos blancos llamados linfocitos células T como una forma de medir la integridad del sistema inmunitario. Los ratones que recibieron quimioterapia sistémica tuvieron niveles mucho más bajos de linfocitos que los ratones que recibieron quimioterapia local de larga duración. Por ejemplo, dos semanas después del tratamiento, los ratones con quimioterapia sistémica tenían solo un tercio de los linfocitos en su sangre circulante cuando los ratones recibieron la quimioterapia local. Los investigadores dicen que sus hallazgos se alinean con lo que se observa clínicamente en pacientes que recibieron quimioterapia sistémica. Lim dice que la supresión sugiere queEl agotamiento de los linfocitos causado por la quimioterapia sistémica es probablemente contraproducente para producir una respuesta inmune antitumoral efectiva.
Luego, el equipo quería ver si la quimioterapia local versus la sistémica en conjunto con la inmunoterapia afectaba la supervivencia en los ratones con glioblastoma. Los científicos descubrieron que cuando administraban quimioterapia local a los ratones, actuaba junto con el medicamento de inmunoterapia para mejorar la supervivencia aproximadamente80 por ciento después de 100 días en comparación con los ratones que recibieron inmunoterapia sola, quimioterapia local sola o quimioterapia sistémica e inmunoterapia combinadas, con una tasa de supervivencia de aproximadamente 50 por ciento después de 100 días. Luego, siguieron estos experimentos evaluando la memoria del sistema inmune.Le dieron a los ratones quimioterapia local o quimioterapia sistémica junto con inmunoterapia, y luego les implantaron más tumores. Todos los ratones con quimioterapia e inmunoterapia sistémica murieron cuando se les inyectaron tumores adicionales. Pero los ratones con quimioterapia local e inmunoterapia sobrevivieron, esencialmente inmunizados contrasu glioblastoma. Los investigadores dicen que esto sugiere que el c sistémicoLa hemoterapia debilita profundamente el sistema inmunitario.Los investigadores demostraron que el fenómeno de debilitamiento del sistema inmunitario no es específico de la carmustina y ocurre en múltiples tipos de quimioterapia sistémica, como la temozolomida.
Los investigadores también invirtieron los protocolos de tratamiento, administrando la quimioterapia antes de la inmunoterapia para ver si funcionaba mejor y mejoraron la supervivencia. No notaron una diferencia en el tiempo de supervivencia si la inmunoterapia se administraba antes o después de la quimioterapia específica para el cerebro.
Solo el 10 por ciento de las personas diagnosticadas con glioblastoma viven más de cinco años, según la Asociación Estadounidense de Tumores Cerebrales. El glioblastoma ocurre principalmente en personas mayores de 45 años y en hombres con algo más de frecuencia que en mujeres. Se estima que 15 por ciento de las 78,000 personas diagnosticadascon tumores cerebrales en los EE. UU. cada año se le diagnosticará glioblastoma.
Actualmente, se están llevando a cabo una gran cantidad de ensayos de inmunoterapia para pacientes con glioblastoma. Solo hay tres medicamentos de inmunoterapia aprobados por la FDA para tratar otros tipos de cáncer, y cuestan más de $ 100,000 al año.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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