Los científicos de Johns Hopkins informan el éxito en el uso de un cóctel de productos químicos de señalización celular para hacer retroceder aún más el reloj biológico de las células madre embrionarias humanas ESC, dando a las células la misma flexibilidad que los investigadores han apreciado en los ESC de ratones.
Los investigadores dicen que la capacidad de restablecer el reloj de desarrollo de las células madre a una etapa anterior ofrece nuevas oportunidades para convencer con éxito a las células madre humanas para que produzcan cualquier tipo de célula bajo demanda para su uso como trasplantes y en el modelado de enfermedades genéticas. Eventualmente, puedenser utilizado para crear animales quiméricos a partir de los cuales se puedan extraer órganos humanos.
Reportando sobre su trabajo en el 29 de noviembre Desarrollo , los investigadores escribieron que su llamado cóctel 3i, llamado así por sus tres inhibidores químicos, producía células madre con las mismas características de los ESC clásicos de ratón: son fáciles de cultivar, manipular y dirigir para diferenciarse en una variedad de célulastipos: sin la inestabilidad genética que resultó de los esfuerzos previos para transformar las células madre humanas.
"Estas células son exactamente lo que esperábamos desde que se obtuvieron los primeros ESC humanos", dice Elias Zambidis, MD, Ph.D., profesor asociado de oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y miembro deJohns Hopkins Kimmel Cancer Center e Instituto de Ingeniería Celular.
Cuando se aislaron los primeros ESC humanos en 1998, los investigadores que trabajaban con estas células notaron rápidamente diferencias entre ellos y los aislados casi dos décadas antes de los ratones. Los ESC de ratones prosperaron fácilmente en placas de Petri, pudieron generar casi cada tipo de célula o tejido, podrían manipularse genéticamente sin mucho esfuerzo y podrían producir quimeras organismos que contienen células con al menos dos conjuntos diferentes de ADN.
Sin embargo, los investigadores encontraron que era mucho más difícil convencer a los ESC humanos convencionales para que realizaran estas tareas de manera similar. Las células humanas eran más difíciles de mantener vivas en cultivos de laboratorio, solo podían hacer una selección limitada de tipos de tejidos con mucho más trabajo e insercióno eliminar genes requirió mucho más esfuerzo. Los investigadores también tuvieron dificultades similares con otras células madre humanas derivadas de células adultas maduras a través de un proceso llamado pluripotencia inducida.
"Durante muchos años, la gente se encogió de hombros y dijo: 'Los humanos y los ratones son especies diferentes. No se puede esperar que sus células se comporten de la misma manera'", dice Zambidis.
Luego, en 2007, los investigadores descubrieron un nuevo tipo de célula madre primitiva de ratón conocida como célula madre epiblástica, derivada de células un par de días más antiguas que las ESC de ratón clásicas. En lugar de las características fáciles de sus contrapartes ESC de ratón convencionales,estas células madre de epiblasto se comportaron como las ESC humanas convencionales menos maleables que ya están en uso. De repente, dice Zambidis, muchos investigadores comenzaron a sospechar que las ESC humanas eran más parecidas a estas células madre de epiblasto de ratón menos flexibles y no a las ESC de ratón más versátiles, yque aún no se había descubierto un ESC humano auténtico con características más útiles.
Sin embargo, hacer que los ESC humanos vuelvan al estado ESC clásico del ratón, ha resultado difícil, dice Zambidis. En 2015, varios grupos de investigación publicaron hallazgos científicos que sugieren que la dosificación de los ESC humanos convencionales con ciertas mezclas químicas podría crear este "estado fundamental" similara ESC de ratón, pero la investigación posterior mostró que estas células pueden tener propiedades genéticas inestables que pueden estar relacionadas con los productos químicos utilizados para crearlas.
En un nuevo esfuerzo por crear ESC humanas más maleables, Zambidis y sus colegas dosificaron ESC convencionales con nuevas combinaciones de químicos conocidos por regular las vías de señalización del desarrollo bien estudiadas.
Finalmente, dice, se toparon con una mezcla de solo tres compuestos que inhiben las vías de señalización que se sabe que son fundamentales cuando las células tempranas maduran en tipos celulares definidos. Dos de los compuestos en el cóctel 3i, inhibidores de WNT y MEK / ERKLas vías de señalización se utilizaron previamente para ayudar a las células madre embrionarias de ratón a mantener un estado primitivo. El tercer químico que Zambidis y sus colegas agregaron a la mezcla es un agente anticancerígeno llamado inhibidor de la tankyrase.
Zambidis y su equipo pudieron "restablecer" una amplia gama de más de 25 líneas de células madre humanas mediante el uso de este nuevo cóctel de tres inhibidores químicos. Mostraron que estos ESC humanos restablecidos expresaban genes y proteínas comunes solo en los más maleablesESC de ratón, así como en embriones de preimplantación humana, pero no en ESC humanos convencionales. También descubrieron que estos ESC humanos recién revertidos no tenían los cambios anormales en su ADN que inducían otros métodos. Los nuevos ESC humanos se diferenciaron en vasculares y neuronales trasplantablestipos de células al doble o el triple de las frecuencias de los ESC humanos convencionales.
Zambidis dice que él y sus colegas ahora están utilizando esta nueva clase de ESC humanos para desarrollar sangre, tejidos vasculares y retinianos que son más adecuados para el trasplante que los derivados previamente de ESC humanos convencionales. Zambidis dice que esta nueva clase de ESC humanos es másEl nuevo equipo también podría crear quimeras en las que los órganos humanos pueden crecer en animales y proporcionar una fuente potencialmente ilimitada de órganos trasplantables, dice. Su equipo puede ser corregido por genes conocidos por estar asociados con enfermedades que incluyen la enfermedad de células falciformes y la enfermedad de Parkinson.ahora está estudiando los mecanismos celulares detrás de este nuevo cóctel 3i para comprender mejor cómo rebobina el reloj en estas células.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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