La diferencia entre la salud mental y la enfermedad mental puede activar cambios en las células cerebrales y sus conexiones que son casi incomprensiblemente pequeñas, al menos en términos físicos. Esta ironía se pone de manifiesto por la cristalografía de rayos X, un método que permite a los neurocientíficosmapear la estructura de las proteínas cerebrales átomo por átomo, utilizando rayos X de alta energía.
En una investigación que aparece hoy en neurona , un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL revela por primera vez la estructura de una porción de un importante receptor de células cerebrales, llamado receptor NMDA N-metil D-aspartato. La porción recién mapeada del receptor NMDAes responsable de reconocer el zinc, un elemento común en todo el cerebro que puede inhibir una clase de receptores NMDA.
De gran tamaño en comparación con muchas otras proteínas, los receptores NMDA tienen forma de globos aerostáticos, que atraviesan la membrana superficial de las neuronas en el cerebro que reciben glutamato, el neurotransmisor excitador más común.
Los receptores NMDA se activan cuando una molécula de glutamato se acopla en un sitio en el receptor, poniendo en movimiento una serie compleja de cambios. Pero eso es solo una parte de lo que está sucediendo. Junto con el glutamato, algunos conjuntos de neuronas liberan zinc,que también puede interactuar con los receptores NMDA, desempeñando un papel importante en el control de la señalización neuronal. La unión del zinc a los receptores NMDA también es un factor importante en la transmisión de la sensación de dolor.
La estructura precisa del receptor NMDA es crítica en los esfuerzos actuales para diseñar medicamentos nuevos y más efectivos para tratar una gran cantidad de trastornos mentales. Los receptores NMDA hiperactivos están vinculados con enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. Los receptores NMDA poco activos pueden ser un factoren la esquizofrenia. Los receptores también están implicados en la depresión y la epilepsia, entre otras enfermedades.
Diferentes secciones, llamadas dominios, de la proteína NMDA gigante están involucradas en estas diversas enfermedades, y se unen en cuatro combinaciones principales, o subtipos. Los subtipos, referidos por las letras A, B, C y D, tienenfunciones específicas y aparecen en diferentes momentos de la vida y lugares en el cerebro. La focalización específica de esos subtipos es importante en los esfuerzos para minimizar los efectos secundarios de los nuevos medicamentos para los trastornos cerebrales que ahora se están probando en laboratorios y ensayos clínicos.
El subtipo revelado en la nueva investigación, dirigida por el profesor asociado de CSHL Hiro Furukawa, es la forma "A" del receptor NMDA. El equipo mapeó el dominio amino terminal ATD, uno de los cuatro dominios de la subunidad GluN2A deEl receptor representa el ATD, la parte más externa de la estructura NMDA, que sobresale en el espacio extracelular, ya que forma un complejo con zinc. [ver ilustración]
Las imágenes de alta resolución del equipo del tipo "A" del receptor NMDA son el producto de 3 años de trabajo de Annabel Romero-Hernández, una talentosa estudiante graduada en el laboratorio de Furukawa que estudia en la Escuela de Ciencias Biológicas Watson ".Las hermosas imágenes nuevas de Annabel son importantes por algunas razones ", dice Furukawa." Nos han permitido resolver dos acertijos, ambos planteados por imágenes anteriores que hicimos del tipo 'B' del receptor. Primero, ¿por qué el zinc se une tanto?más fácilmente a la forma 'A' en comparación con la forma 'B', que es estructuralmente casi idéntica? Y en segundo lugar, ¿por qué el importante fármaco candidato ifenprodil se une en un sitio en la forma 'B' pero no en la forma 'A'?? "
Lo que revelan las nuevas imágenes sobre la unión de zinc
Furukawa y Romero-Hernández estaban intrigados por la interacción de la molécula de zinc con la forma 'A' del receptor en parte debido a los descubrimientos en los últimos años de la abundancia de zinc y el importante papel en el cerebro de los mamíferos. Cuando se libera un receptor NMDA transmisor de mensajesglutamato, co-libera zinc, que interactúa con el receptor en un sitio de unión alternativo, llamado sitio alostérico. En la forma "B" ya mapeada del receptor, debían estar presentes cantidades comparativamente grandes de zinc si la unión era necesaria.ocurrir; y se descubrió que la unión es físicamente débil.
Las nuevas imágenes de la forma 'A' del receptor muestran por qué se necesita mucho menos zinc para lograr la unión, y explica por qué la unión es mucho más robusta. El zinc se desliza hacia el punto de pivote en un ensamblaje similar a una cubierta en el ATD, yLa resolución a nivel atómico revela que en la forma 'A', se mantiene firmemente en su lugar mediante enlaces formados con cuatro moléculas de aminoácidos circundantes. En vistas obtenidas previamente de la forma 'B', solo dos de esos aminoácidos se encuentran en el punto comparableen la estructura del ATD. La diferencia en la afinidad de unión, dice Furukawa, "es como la diferencia entre tener dos manos sosteniendo un objeto frente a cuatro manos" [ver ilustración]
El impacto del zinc en la función del receptor NMDA completo mucho más grande es profundo: su unión al ATD es un regulador del canal central del receptor que conecta el ambiente exterior con el interior de la célula. El zinc inhibe el canal iónico, alentándolo ade cerca, mucho más fuertemente en el tipo 'A' que en el tipo 'B'. "La unión del zinc es uno de los medios por los cuales los receptores NMDA se regulan a sí mismos", dice el Dr. Romero-Hernández.Ella señala, considerando que "cuando se sobreactivan estos receptores, la consecuencia puede ser neurodegenerativa".
El canal de iones del receptor se abre y se cierra muy rápidamente, en una décima a una centésima de segundo, a medida que el cerebro realiza sus operaciones complejas. Ya sea que el zinc lo inhiba o lo excite el glutamato u otros socios de unión, elEl resultado es profundo, considerado a nivel de regiones cerebrales enteras.
Un bolsillo para medicamentos que se "colapsa"
El mismo mapeo del ATD en la forma 'A' del receptor NMDA también resolvió la cuestión de si ifenprodil puede unirse en un sitio alostérico en el ATD identificado claramente en el trabajo previo del laboratorio en la forma 'B'.
Las nuevas imágenes obtenidas por Furukawa y Romero-Hernández muestran claramente que en la forma 'A', "el bolsillo de encuadernación, que era tan grande en la forma 'B', ahora se ha derrumbado en un espacio mucho más pequeño", dice Furukawa"Ahora entendemos estructuralmente por qué el medicamento no puede unirse en la forma 'A'". Esto podría ser crucial para los desarrolladores de medicamentos, ya que cuanto más específico es un medicamento, es menos probable que tenga efectos secundarios no deseados.
Con investigaciones recientes que demuestran el poder casi mágico del medicamento ketamina, un inhibidor de NMDA, para aliviar las peores formas de depresión mayor no receptiva en algunos pacientes, existe un gran interés en encontrar mecanismos subyacentes a la enfermedad que no involucrenel neurotransmisor serotonina. Los llamados antidepresivos ISRS medicamentos de la clase Prozac son tomados por decenas de millones, muchos de los cuales no reciben ayuda. Furukawa dice que su trabajo sobre el receptor NMDA está dirigido en parte a explorar hipótesis alternativas de depresión.causalidad que involucra NMDA o disfunciones mediadas por glutamato. Su laboratorio está llevando a cabo este trabajo en estudios estructurales, así como estudiando vías de señalización dentro de las neuronas, activadas por la interacción de receptores como el receptor NMDA con el entorno más allá de la membrana celular.
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Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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