Un equipo de investigación internacional dirigido por investigadores del St. Jude Children's Research Hospital ha descubierto detalles de un nuevo subtipo de alto riesgo de leucemia linfoblástica aguda LLA, así como una posible terapia dirigida. Los hallazgos aparecen en la revista científica Comunicaciones de la naturaleza .
El subtipo se caracteriza por reordenamientos cromosómicos que involucran el gen MEF2D y uno de los seis genes asociados, con mayor frecuencia el gen BCL9. Se llama ALL reordenado por MEF2D.
"MEF2D es un factor de transcripción que activa la expresión de otros genes durante el desarrollo normal", dijo el autor correspondiente Charles Mullighan, MD, MBBS, miembro del Departamento de Patología de St. Jude. "Encontramos que los reordenamientos cromosómicos de MEF2D interrumpen la expresiónde esos genes y crean una vulnerabilidad a al menos una terapia dirigida, el fármaco panobinostat ".
El análisis genómico de más de 1.700 niños, adolescentes y adultos con LLA identificó 42 con reordenamientos MEF2D. Los investigadores calcularon que la LLA reordenada por MEF2D representa el 5,3 por ciento de casi el 30 por ciento de los casos de LLA cuya base genética era desconocida.El subtipo se produjo con mayor frecuencia en adolescentes y se asoció con una supervivencia reducida en comparación con algunos otros subtipos de LLA.
Panobinostat inhibe la actividad de una familia de proteínas que incluye HDAC9. Los investigadores mostraron que las células leucémicas reorganizadas con MEF2D producían altos niveles de HDAC9. Los investigadores probaron el panobinostat en el laboratorio y encontraron que el fármaco detuvo la proliferación de células leucémicas reorganizadas con MEF2D humano.
Se sabe que Panobinostat y medicamentos similares tienen una amplia actividad antitumoral y actualmente se están probando en terapias para diferentes tipos de leucemia y linfoma. Mullighan dijo que las células leucémicas reorganizadas con MEF2D eran extremadamente sensibles al panobinostat, lo que sugirió que el medicamento podría funcionar enuna manera más específica contra las células con la reorganización.
"Si las pruebas adicionales de panobinostat, ya sea solo o en terapia combinada, confirman la actividad antiproliferativa que sentaría las bases para un ensayo clínico en pacientes, particularmente pacientes con enfermedad de alto riesgo o aquellos que han recaído", dijo.
Para este estudio, los investigadores secuenciaron el ARN de 560 pacientes con LLA para descubrir cambios genéticos, particularmente reordenamientos cromosómicos que impulsan el crecimiento del tumor. Los hallazgos se verificaron mediante la secuenciación de ARN de 1.164 casos.
Dos casos también se sometieron a la secuenciación del genoma completo WGS. WGS examina la secuencia de ADN que codifica el conjunto completo de instrucciones necesarias para la vida. La secuenciación de ARN proporciona una instantánea de qué genes en el genoma se expresan y el nivel de su expresiónEste método de secuenciación de próxima generación es particularmente adecuado para identificar nuevos arreglos genéticos, incluidos los genes de fusión creados cuando fragmentos de genes se rompen y fusionan cuando los cromosomas se rompen y se vuelven a ensamblar.
Las muestras de leucemia utilizadas en este estudio provienen de pacientes en los EE. UU., Canadá y Europa, incluido el Children's Oncology Group COG financiado con fondos federales y otras ocho instituciones y cooperativas de investigación. La investigación involucró la colaboración con la Investigación Terapéuticamente Aplicable del Instituto Nacional del CáncerIniciativa para Generar Tratamientos Efectivos TARGET. TARGET utiliza análisis genómico de muestras de COG para identificar objetivos terapéuticos y estimular el desarrollo de un tratamiento más efectivo para el cáncer infantil.
"En la última década hemos aprendido mucho sobre los cambios genéticos que conducen al desarrollo de ALL", dijo el coautor Stephen Hunger, MD, del Hospital de Niños de Filadelfia y la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad dePensilvania, y director del proyecto TARGET / COG ALL. "Sin embargo, como lo demuestra este estudio, continuamos identificando nuevos subconjuntos de ALL definidos por cambios genéticos específicos en las células de leucemia que a menudo proporcionan información importante sobre el resultado del tratamiento e identifican nuevas estrategias paratratamientos de medicina de precisión "
Además de los pacientes con el subtipo reordenado MEF2D, los investigadores también identificaron 20 pacientes con reordenamientos cromosómicos que involucraban el gen ZNF384 y uno de los seis genes asociados diferentes. Ambos casos con reordenamientos MEF2D y ZNF384 tenían patrones distintos de expresión génica, lo que sugierelas fusiones son controladores clave de cada tipo de ALL.
Los investigadores también mostraron que una proteína de fusión resultante del reordenamiento de MEF2D condujo a un crecimiento sostenido de células de ratón en el laboratorio en comparación con la MEF2D normal u otras proteínas ". Eso indica que la fusión de MEF2D es un paso clave en la transformación de un glóbulo blanco normalcon una vida útil finita en una célula leucémica que es inmortal ", dijo Mullighan.
Los resultados clínicos y de laboratorio identificaron otras distinciones. Por ejemplo, la LLA ocurre con mayor frecuencia en niños de entre 3 y 5 años. El paciente promedio con LLA reordenada con MEF2D en este estudio fue 14. La supervivencia libre de cáncer a los cinco añospara los pacientes con LLA reordenada con MEF2D fue del 71.6 por ciento. Eso es mejor que algunos subtipos de LLA de alto riesgo, pero se quedó atrás del 87.3 por ciento para los pacientes con ciertos otros subtipos de LLA de alto riesgo.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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