Los tramos de ADN entre genes, llenos de secuencias repetidas, alguna vez se consideraron la "basura del genoma", pero los científicos están aprendiendo que parte de esta basura está lejos de ser un desorden inofensivo.
Investigadores del informe del Centro Integral de Cáncer Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte en la revista Informes de celda que ciertas secuencias cortas y repetitivas de ADN, o "basura", juegan un papel importante en el desarrollo del sarcoma de Ewing, un raro cáncer de huesos y tejidos blandos que ocurre con mayor frecuencia en niños y adolescentes.
"Algunas personas aún pueden pensar en estas secuencias no codificantes como basura; que en realidad no hacen nada más que actuar como colgadores de las partes más famosas del genoma", dijo el autor principal del estudio Ian J. Davis, MD, PHD, oncólogo e investigador pediátrico en UNC Lineberger y el Profesor Asociado Denman Hammond en Cáncer Infantil en la Facultad de Medicina de la UNC. "Pero descubrimos que los elementos repetitivos contribuyen al desarrollo del cáncer para el sarcoma de Ewing en función de los rasgos con los que compartencélulas inmaduras "
Para la mayoría de las personas con sarcoma de Ewing, los tumores tienen una mutación que crea un nuevo gen llamado EWSR1-FLI1. Este gen codifica una proteína mutante, llamada oncoproteína, que impulsa el cáncer. Pero resulta que la proteína mutante síno trabajar solo
Los investigadores de UNC Lineberger descubrieron que estados específicos de ADN tienen una mayor susceptibilidad al ataque de las oncoproteínas. En particular, la forma en que las secuencias repetitivas de ADN interactúan con una clase de proteínas llamadas histonas, que actúan como un carrete alrededor del cual se envuelve el ADN, ofrecen unentorno oportunista para la oncoproteína. En ciertos sitios, el ADN está más "abierto" o desenrollado alrededor de los carretes de histonas, haciéndolos más accesibles a la oncoproteína.
Davis y sus colaboradores descubrieron que la forma en que ciertas secciones de ADN repetidas interactúan con las histonas en el sarcoma de Ewing tiene una sorprendente similitud con la de las células madre, que son células que no han madurado y que aún pueden convertirse en muchos tipos de células. Creen queLa soltura en la forma en que el ADN y las histonas interactúan en las células madre y las células cancerosas en estos sitios repetidos permite que la oncoproteína interactúe con el ADN, cambiando la forma en que se expresan muchos genes.
"Identificamos una nueva característica en la forma en que el genoma se organiza en las células madre, y esto terminó explicando un vínculo entre estas células inmaduras y el desarrollo del sarcoma de Ewing", dijo Davis. "Esta es una forma en que pensamos que el oncogéncapitaliza un entorno preexistente y ofrece una idea de por qué el cáncer podría tener una ventana muy específica durante la cual podría desarrollarse. Es algo así como una relación semilla y suelo. La 'semilla' de oncoproteína solo puede formar cáncer en el tallo correctocelda 'suelo' "
El hallazgo se basa en investigaciones previas de Davis y otros que mostraron que la oncoproteína viaja a ciertas secuencias de ADN no codificantes y repetitivas, secciones repetitivas que han sido fuente de debate científico y evolutivo, y que en algún momento se llamaron "basura ". En esos sitios, la oncoproteína ayuda a mantener" abierto "el ADN en esos sitios, lo que permite que los genes cercanos se lean y se usen como un modelo para la construcción de proteínas. Muchos genes implicados en el desarrollo de tumores se encuentran cerca de esos sitios repetidos de ADN.
Si bien se sabía la propensión a viajar de la oncoproteína, los investigadores no pudieron explicar por qué viajó a ciertas repeticiones y no a otras regiones similares, y por qué la oncoproteína parecía no poder actuar en ningún tipo de célula.
"Estudios anteriores de nuestro laboratorio han demostrado una mayor accesibilidad a la cromatina en estas regiones de ADN repetidas", dijo el primer autor del estudio, Nicholas Gomez, PhD, que trabajó en el proyecto como estudiante de doctorado en la UNC. "Lo que no sabíamos esel estado de estas regiones en las células madre. Curiosamente, encontramos que esas regiones repetitivas con la mayor accesibilidad en las células madre mesenquimales, la posible célula de origen en este cáncer, predijeron las regiones en las que la oncoproteína se uniría en el cáncer ".
Ahora, Davis y sus colegas se centran en identificar tratamientos que puedan alterar la cromatina dirigida por la oncoproteína del sarcoma de Ewing. Como oncólogo pediátrico, Davis está motivado para comprender mejor y posiblemente mejorar el tratamiento para este cáncer y otros a través de la investigación.
"Veo niños con cánceres difíciles de tratar y con frecuencia incurables en la clínica, así como niños con cánceres curables que requieren meses o, a veces, años de quimioterapia tóxica", dijo. "El impacto de estas enfermedades y tratamientos en los niños ysus familias son profundas. Esta apreciación me da un impulso especial para abordar los estudios en el laboratorio que para ampliar nuestra comprensión de estas enfermedades y utilizar esa información para tratar de avanzar en los tratamientos ".
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Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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