Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y el Instituto de Cáncer de la Universidad de Pittsburgh UPCI han demostrado cómo Rad4, una proteína involucrada en la reparación del ADN, escanea el ADN en un patrón único de movimiento llamado 'movimiento restringido' para encontrar eficientemente estructurasfallas en el ADN. Los hallazgos, informados hoy en la revista célula molecular , podría conducir a terapias que impulsen los tratamientos farmacológicos existentes y contrarresten la resistencia a los medicamentos.
"Rad4 es como el policía que es el primer respondedor en un accidente", dijo el autor principal Bennett Van Houten, Ph.D., Richard M. Cyert Profesor de Oncología Molecular, Pitt School of Medicine, y co-líder de UPCI'sPrograma de Biología del Cáncer Molecular y Celular. "El policía puede moverse rápidamente para reconocer dónde está el incidente y regular el tráfico mientras dirige a los paramédicos que llegan en una ambulancia".
El movimiento restringido permite que Rad4 sea lo suficientemente rápido como para escanear grandes longitudes de ADN rápidamente, pero lo suficientemente lento como para que no pierda errores estructurales en el ADN que podrían ser causados por químicos o luz ultravioleta UV.
Se sabe que las mutaciones en Rad4, llamadas XPC en humanos, y otras proteínas en la maquinaria de reparación del ADN causan una condición genética llamada xeroderma pigmentoso, donde las personas tienen sensibilidad a la luz solar y tienen un riesgo extremadamente alto de desarrollar cáncer de piel.
Muwen Kong, un estudiante graduado en el laboratorio del Dr. Van Houten, junto con sus colaboradores, etiquetaron las moléculas Rad4 normales y mutantes con puntos cuánticos emisores de luz. Luego los vieron moverse a través de hebras de ADN suspendidas entre perlas usando un microscopio de fluorescencia.
Los resultados obtenidos sugieren que el primer respondedor, que consiste en Rad4 y otra proteína, Rad23, escanea rápidamente el ADN en busca de accidentes al intentar doblarlo. Las alteraciones en la estructura del ADN, como las causadas por los químicos o la luz UV, cambianla facilidad con que se puede doblar el ADN. Una vez que se reconoce un posible accidente, el equipo de primeros auxilios Rad4-Rad23 disminuye la velocidad a un patrón de "movimiento restringido" para examinar más cuidadosamente una región más pequeña de 500-1,000 pares de bases en el ADN.
Cuando se confirma el daño estructural, Rad4-Rad23 permanece cerca de la escena y señala a los 'paramédicos', que comprenden el resto de la maquinaria de reparación de ADN, para reparar el daño. Este mecanismo, que el Dr. Van Houten llama 'reconocimiento-a-a-distance ', permite que Rad4 esté cerca del error sin impedir el resto del equipo de reparación de ADN.
Aunque se necesita mucho trabajo antes de que estos resultados se puedan traducir a la clínica, los resultados proporcionan nuevas vías para mejorar los métodos de tratamiento, especialmente en el cáncer. La resistencia es un problema importante con los tratamientos actuales, como el medicamento cisplatino, que mata las células cancerosasmediante la introducción de enlaces cruzados de ADN similares a la luz ultravioleta. Al desarrollar fármacos dirigidos a Rad4 / XPC u otras proteínas de reparación, podría ser posible mejorar los efectos de los tratamientos actuales cuando se usan juntos, y también reducir las posibilidades de que las células tumorales desarrollen resistencia,El Dr. Van Houten dijo.
Los co-investigadores incluyen a Lili Liu Ph.D., Stefanie Böhm, Ph.D., Simon C. Watkins, Ph.D. y Kara A. Bernstein, Ph.D., todas de la Facultad de Medicina de Pitt;Xuejing Chen, Ph.D., y Jung-Hyun Min, Ph.D., ambos de la Universidad de Illinois en Chicago; Peng Mao, Ph.D., y John J. Wyrick, Ph.D., ambos de WashingtonUniversidad Estatal; y Neil M. Kad, Ph.D., de la Universidad de Kent, Reino Unido
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud subvenciones 5R01ES019566, 5R01ES024872, 5R01ES002614 y 2P30CA047904; y la subvención de la Fundación Nacional de Ciencias MCB-1412692.
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Materiales proporcionados por Facultad de medicina de la Universidad de Pittsburgh . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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