Los científicos de Johns Hopkins dicen que están un paso más cerca de comprender el mecanismo genético de un trastorno raro, complejo y de múltiples genes llamado enfermedad de Hirschsprung. Los resultados de su último estudio sugieren que muchos pacientes desarrollan la enfermedad cuando múltiples mutaciones en la regulación genéticalas secuencias de un gen específico se combinan para destruir la función cooperativa normal de toda una red de genes.
Los investigadores dicen que esperan que redes genéticas disfuncionales similares influyan en la aparición y el progreso de otras enfermedades que involucran múltiples genes, y que la disección de estas redes puede eventualmente mejorar el diagnóstico y las opciones de tratamiento para pacientes con trastornos como cáncer, diabetes y sangre altapresión.
Un resumen del estudio fue publicado en línea el 29 de septiembre en la revista Celda .
"Tendemos a pensar que los genes operan por sí mismos, pero no pueden y no lo hacen", dice Aravinda Chakravarti, Ph.D., quien dirigió el estudio y ha sido pionero en la investigación sobre la genética de los llamadosenfermedades multigénicas y complejas ". En cambio", dice, "existen dentro de 'familias' de genes y elementos reguladores que viven en la misma sección del cromosoma e interactúan con frecuencia, cada uno con su propio trabajo pero todos trabajando juntos hacia un objetivo:haciendo una función genética. Si perturba a un individuo, todos los demás se ven afectados "
Chakravarti, profesor del Instituto de Medicina Genética McKusick-Nathans de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, ha estudiado la enfermedad de Hirschsprung desde 1990 porque es un modelo relativamente fácil de investigar para los trastornos con causas genéticas complejas. Por ejemplo, elEl trastorno tiene una amplia gama de severidades y síntomas, pero un solo órgano afectado: el colon. En general, la enfermedad ocurre cuando las células nerviosas no se conectan a los músculos del colon durante el desarrollo fetal, dejando a un niño incapaz de evacuar.uno de cada 5,000 recién nacidos y generalmente se puede resolver quirúrgicamente, pero del 30 al 50 por ciento de los pacientes aún tienen complicaciones a lo largo de su vida.
En 2002 y 2015, el equipo de Chakravarti realizó estudios de asociación del genoma completo GWAS para identificar variantes genéticas comunes asociadas con la enfermedad. Investigaciones posteriores mostraron que las variaciones en el gen RET y sus elementos reguladores eran sobresalientes entre los pacientes, en el sentido de que casi todas las personas conHirschsprung tiene al menos una variante asociada a RET. Sin embargo, debido a que muchas personas sanas sin Hirschsprung también lo hacen, el mecanismo causal siguió siendo un misterio y los llevó a buscar causas multifactoriales.
Decidieron centrarse en ocho cambios únicos de "letras" en el código genético, o SNP, que se sabe que ocurren en regiones específicas cerca del gen RET. Estos llamados potenciadores genéticos actúan como interruptores de atenuación, aumentando o disminuyendo la actividad,o transcripción, de genes cercanos mediante la unión y el posicionamiento adecuado de proteínas llamadas factores de transcripción.
Después de cambiar el gen RET por un gen informador, los científicos realizaron una serie de pruebas en una línea de células nerviosas humanas y mostraron que solo tres de los SNP, cada uno en un potenciador diferente, eran capaces de disminuir la actividad genética por sí mismosdebilitando la unión del factor de transcripción de ese potenciador.
Cuando los científicos probaron los tres SNP en diferentes combinaciones, descubrieron que aunque no se sabe que ninguno de los potenciadores interactúe entre sí directamente, apareció una tendencia general: cuantos más potenciadores se veían afectados, menor era la actividad del gen informador.El equipo observó la frecuencia de estas variantes reguladoras entre 346 pacientes con enfermedad de Hirschsprung y 732 controles sanos, se confirmó la tendencia. Aquellos con los tres SNP tenían un riesgo cuatro veces mayor de tener la enfermedad.
En otros experimentos con ratones, los investigadores dicen que encontraron que los tres potenciadores impulsan la actividad genética en diferentes etapas del intestino fetal en desarrollo y pudieron identificar qué factores de transcripción se unen a ellos. Luego, eliminaron el gen RET de los ratones yexaminó cómo respondió su "familia de genes". Los genes para dos de los factores de transcripción que se unen a sus potenciadores, y para otra proteína que descompone RET para detener su señalización, fueron menos activos cuando faltaba RET. Pero los genes para una proteínaque funciona con RET en la superficie de la célula y las moléculas de señalización que se unen a RET aumentaron su actividad. Los datos de las células humanas también mostraron que la disminución de los niveles de los factores de transcripción disminuye los niveles de RET.
"Estos hallazgos ayudan a explicar por qué las variantes asociadas con RET son necesarias pero no suficientes para causar la enfermedad de Hirschsprung", dice Sumantra Chatterjee, Ph.D., la primera autora del artículo de investigación recientemente publicado. "Proporciona una forma de avanzar para estudiarsinergia genética en el contexto de trastornos de salud "
Chakravarti agrega: "Hemos podido demostrar que estos genes están íntimamente relacionados entre sí no por similitudes en la secuencia o función o incluso la ubicación en nuestro genoma, sino porque todos trabajan juntos para ejecutar una función: obtener célulaspara convertirse en células nerviosas para el colon "
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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