La cristalografía de neutrones es una técnica complementaria importante para la cristalografía de rayos X ya que proporciona detalles del átomo de hidrógeno y las posiciones de los protones en las moléculas biológicas. Además, como los neutrones son una sonda no destructiva, las estructuras resultantes están libres de daños por radiación incluso entemperatura ambiente El conocimiento de las redes de enlace H, las orientaciones de las moléculas de agua y los estados de protonación, junto con los detalles de las interacciones hidrofóbicas y electrostáticas, puede resultar vital para una mejor comprensión de muchos procesos biológicos, como los mecanismos enzimáticos y puede ayudar a guiar el fármaco basado en la estructura.diseño.
El primer estudio de cristalografía de neutrones de un fármaco utilizado clínicamente unido a su objetivo fue el de acetazolamida AZM, una sulfonamida, que se une con alta afinidad a la isoforma II de la anhidrasa carbónica humana. Las anhidrasas carbónicas humanas hCA son metaloenzimas de zinc que catalizanla interconversión de CO 2 y H 2 O a HCO 3 - y H +, una reacción importante para muchos procesos fisiológicos, incluida la respiración, la secreción de fluidos y la regulación del pH. Como tales, las isoformas de hCA son objetivos clínicos prominentes para tratar diversas enfermedades, como el glaucoma y la epilepsia. HCA II es una de las 12 isoformas catalíticamente activasy, debido a la conservación de la secuencia entre ellos, se produce una unión sustancial fuera del objetivo a otras isoformas, lo que reduce la eficacia del fármaco y provoca efectos secundarios. Por lo tanto, existe la necesidad de diseñar medicamentos eficaces específicos para isoformas hCA. Más de 400 estructuras de cristal de rayos X tienense determinó para hCA II, con aproximadamente la mitad de estos en complejo con inhibidores, pero a pesar de la gran cantidad de datos estructurales de rayos X disponibles, detalles clave con respecto a las posiciones de los átomos de H de la proteína y el solvente y el estado cargado del inhibidor unidohasta hace poco, faltaban para todos excepto el complejo hCA II / acetazolamida.
En la edición de septiembre de IUCrJ [Aggarwal et al. 2016] McKenna y sus colaboradores describen estudios cristalográficos de rayos X y neutrones de hCA II en complejo con el inhibidor de metoazolamida MZM proporcionando detalles faltantes sobre el enlace H y las interacciones hidrofóbicas en el complejo, e identificando el estado cargado de MZM. Luego comparan la unión de AZM y MZM en las estructuras de neutrones a temperatura ambiente y discuten las diferencias observadas en la unión en términos de las contribuciones entálpicas y entrópicas a la unión al fármaco, lo que sugiere que en el caso deMZM, las fuerzas hidrofóbicas tal vez compensan la pérdida de una extensa red de enlaces H.
En los últimos años, un número creciente de estructuras de neutrones se han depositado en el Banco de Datos de Proteínas, incluidos otros ejemplos de complejos de enzimas y medicamentos. Aunque el número total de estructuras de neutrones es relativamente pequeño, hay cada vez másnúmeros de ejemplos para los cuales la cristalografía de neutrones ha proporcionado las respuestas a preguntas que han permanecido esquivas usando otras técnicas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Unión Internacional de Cristalografía . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencias de revistas :
Cite esta página :