Un análisis a nivel atómico ha revelado cómo dos clases de bloqueadores de los canales de calcio, ampliamente recetados para pacientes con enfermedades cardíacas, producen efectos terapéuticos separados a través de sus acciones en diferentes sitios en la molécula del canal de calcio.
Millones de estadounidenses, y un número aún mayor de pacientes en todo el mundo, toman bloqueadores de los canales de calcio para controlar los problemas cardiovasculares.
En un estudio publicado el 24 de agosto en la edición avanzada en línea de Naturaleza, los investigadores describen cómo difiere el modo de acción fundamental de dos clases químicas distintas de estos fármacos. El conocimiento se obtuvo analizando la estructura atómica de sus sitios de unión.
El documento se titula, "Base estructural para la inhibición del canal de Ca2 + dependiente de voltaje por fármacos antagonistas de Ca2 +".
Los investigadores de medicina de la Universidad de Washington William A. Catterall, profesor de la Universidad de Washington y presidente de farmacología, y Ning Zheng, profesor de farmacología de la Universidad de Washington e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, encabezaron el proyecto. El primer autor del Naturaleza el informe fue Lin Tang, científico de investigación posdoctoral de la UW en farmacología.
Los bloqueadores de los canales de calcio se identificaron y aprobaron por primera vez como medicamentos en el medio siglo anterior, y han surgido como terapias importantes para los trastornos cardiovasculares. Estos últimos hallazgos podrían informar el diseño de nuevas versiones de bloqueadores de los canales de calcio que podrían ser mejores y más seguros paramanejo de irregularidades del latido cardíaco, dolor en el pecho y presión arterial alta.
Los investigadores compararon los bloqueadores de los canales de calcio que tratan las arritmias cardíacas, como el verapamilo, con los que se toman para la hipertensión o la angina, como el amlodipino.
El equipo quería aprender cómo las moléculas bloqueadoras de los canales de calcio interactúan con los canales de calcio, los poros moleculares que gobiernan el flujo de iones de calcio a través de la membrana celular. Cuando estos poros se abren en las células del músculo cardíaco o en las células del músculo liso en las arterias y venas, la corriente de calcio que ingresa a las células desencadena la contracción del corazón para bombear sangre y la contracción de las arterias para reducir su diámetro y, por lo tanto, aumentar la presión arterial.
Al interferir con estos poros moleculares, los bloqueadores de los canales de calcio pueden someter una respuesta cardiovascular demasiado poderosa que puede causar un latido cardíaco irregular o presión arterial alta.
Los farmacólogos pensaron que los medicamentos similares al verapamilo bloquearon físicamente los poros de los canales de calcio para evitar la entrada de calcio en la célula y, por lo tanto, restablecen un ritmo cardíaco normal, mientras que se pensó que los medicamentos similares a la amlodipina llamados dihidropiridinas impiden indirectamente la activación y los poros del canal de calcioapertura y, por lo tanto, prevenir la presión arterial alta y la angina.
Sin embargo, las estructuras específicas detrás de estos diferentes mecanismos de acción permanecieron inexploradas.
Los avances en la cristalografía de rayos X, una forma de determinar la disposición de los átomos dentro de una molécula de proteína grande, y en los análisis funcionales de los canales iónicos ahora han permitido a los investigadores explorar las profundidades submoleculares de las acciones de los medicamentos.Los investigadores observaron dónde se unían las moléculas del fármaco a los canales de calcio y cómo esta unión cambia el funcionamiento de los canales.
Se descubrió que el sitio de unión para el medicamento para la presión arterial y la angina, el amlodipino, se encuentra en el borde exterior de la molécula del canal de calcio. El poro central tiene sensores de voltaje alrededor que son sensibles al potencial eléctrico.
El sitio de unión se coloca en el borde exterior de la estructura de poro central entre dos de las cuatro subunidades de la molécula del canal de calcio. La unión cierra el canal distorsionando su forma y alojando un ion de calcio permanentemente dentro de él.
"La amlodipina remodela sutilmente el poro para que el ion de calcio se tire hacia un lado y se quede allí todo el tiempo, como si estuviera encerrado", dijo Ning Zheng.
Por el contrario, la molécula de verapamilo tapa la cavidad central de un canal de calcio y por sí sola bloquea directamente la vía conductora de iones de calcio.
Verapamil también aprovecha las aperturas frecuentes de los canales de calcio cuando el corazón palpita, como lo hace durante la fibrilación auricular o el aleteo auricular. Cuanto más a menudo se abre el poro, mayores son las probabilidades de que la molécula de verapamilo pueda deslizarse hacia el centrocavidad y sellar el poro.
"El verapamilo parece unirse mejor a los canales de calcio en las partes del corazón que late rápidamente y los ralentiza", dijo Catterall.
Señaló que su colega de la Universidad de Washington, Bertil Hille, profesor de fisiología y biofísica, y sus asociados habían demostrado anteriormente los efectos de la frecuencia de disparo rápido en el bloqueo del canal de sodio en sus estudios de fármacos anestésicos locales como la lidocaína que previenen el dolor en odontología y cirugía.
Por otro lado, en su estado de reposo, los canales de calcio en las células de los vasos sanguíneos generalmente están cerrados. Las moléculas de amlodipino modulan la activación dependiente del voltaje de los canales de calcio, y no necesitan depender de aperturas frecuentes del canal para ingresar al poro.
Es por eso que los medicamentos similares a amlodipino, que relajan los vasos sanguíneos, pueden tratar ciertas causas de presión arterial alta y el dolor apretado y exprimidor de la angina sin mayores efectos en el corazón. Esto los distingue de los medicamentos similares al verapamilo, que favorecen los canales de calcio en las células activas en los circuitos eléctricos del corazón.
Comprender los detalles de los dos sitios de unión podría conducir al desarrollo de bloqueadores de los canales de calcio que se ajustan más exactamente en su lugar. Una forma más precisa también podría evitar que las versiones de la próxima generación de los bloqueadores se alineen inadvertidamente con los sitios de unión incorrectos y provoquen no deseadosefectos secundarios.
"Los bloqueadores de los canales de calcio son medicamentos relativamente seguros", explicó Catterall, "pero la toxicidad puede surgir de sobredosis que pueden conducir a arritmias ventriculares o una depresión demasiado fuerte de la contracción del corazón o las células del músculo liso".
Dijo que el diseño de medicamentos mejorado y basado en la estructura, podría permitir dosis de medicamentos más pequeñas, pero aún así efectivas, que son más específicas y más seguras. Afinar el diseño del medicamento, agregó, podría prevenir otro posible contribuyente a efectos secundarios no deseados: el bloqueo fuera del objetivo de los canales de sodio por los bloqueadores de los canales de calcio.
La nueva investigación se realizó sobre los canales de iones bacterianos, que son los antepasados de los canales de sodio y calcio en otras formas de vida, incluidos gusanos, moscas, peces y humanos.
"Estos canales antiguos en las bacterias aún reconocen los medicamentos diseñados para las personas", dijo Catterall. "Los experimentos realizados por nuestro segundo autor Tamer Gamal El-Din, profesor asistente de farmacología, mostraron que estos medicamentos actúan de la misma manera encanales bacterianos como lo hacen en los mamíferos. Es notable que los canales bacterianos más básicos respondan a estos medicamentos modernos para tratar las arritmias y ciertas otras enfermedades cardiovasculares ".
El estudio se benefició de la Fuente de luz avanzada patrocinada por el gobierno federal en el Lawrence Berkeley National Laboratory, donde se podían analizar las diminutas estructuras de los canales de calcio unidos y no unidos.
Sorprendentemente, Zheng explicó que los procedimientos experimentales llevados a cabo en la línea de haz sincrotrón en California podrían manejarse a larga distancia desde el UW en Seattle a través de una computadora portátil simple operada por Lin Tang y otros investigadores en este estudio.
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Materiales proporcionados por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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