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¿Quiere detener las infecciones por VIH? Haga que el sistema inmunitario reconozca y ataque la estructura reveladora del virus.
Eso es parte del enfoque básico detrás de los esfuerzos del Instituto de Investigación Scripps TSRI para diseñar una vacuna contra el SIDA. Esta estrategia puede depender de encontrar nuevas formas de estabilizar proteínas llamadas antígenos de superficie del VIH-1 y en el diseño de partículas similares al VIH para estimularel cuerpo para combatir el virus real
Ahora dos nuevos estudios dirigidos por científicos de TSRI avanzan estos esfuerzos. El primero describe una estrategia para estabilizar una estructura importante del VIH y potencialmente crear parecidos de VIH para la producción de vacunas a gran escala. El segundo estudio diseña nanopartículas novedosas como candidatos a vacunas, usando este nuevoconocimiento.
"Este es un gran logro en términos de ingeniería y diseño", dijo el biólogo TSRI Jiang Zhu.
Zhu codirigió el primer estudio con Ian Wilson, profesor de biología estructural de Hansen y presidente del Departamento de Biología Estructural y Computacional Integrativa de TSRI, y codirigió el segundo con el profesor asociado de TSRI Andrew Ward.
Los hallazgos se publicaron el 28 de junio de 2016 en la revista Comunicaciones de la naturaleza.
estabilización del VIH
En la primera publicación, Zhu y el investigador Leo Kong primer autor del estudio ahora en los Institutos Nacionales de Salud se basaron en estudios estructurales previos de los laboratorios Ward y Wilson para investigar un rasgo llamado "metaestabilidad". La metaestabilidad describe el estado tensodel trímero de glicoproteína de envoltura del VIH Env cuando está preparado como un resorte cargado para sufrir los cambios dramáticos que permiten que el virus ingrese a las células.
La metaestabilidad plantea un problema para los científicos que desean crear una imagen precisa de este objetivo viral y ver a qué se enfrenta el sistema inmunitario humano.
La metaestabilidad también se interpone en el camino de la inmunidad natural y la producción de vacunas. Para que el sistema inmunitario adaptativo funcione en cualquier caso, necesita reconocer una versión funcional y estable de las proteínas de un virus, una especie de foto policial, por lo quepuede producir anticuerpos y atacar el virus real al encontrarlo.
Desafortunadamente, debido a la metaestabilidad del virus, o la tendencia al cambio de forma, las estructuras de las proteínas del VIH han demostrado ser difíciles de establecer para su uso en el diseño de vacunas. Los grupos Ward y Wilson en TSRI han determinado previamente estructuras de rayos X y crio-EM paraotras construcciones de Env; sin embargo, los métodos actuales para estabilizar Env en una cepa de VIH no necesariamente lo estabilizarán en otra, lo que hace difícil diseñar un arsenal de proteínas Env para ayudar a obtener "anticuerpos ampliamente neutralizantes" que puedan combatir muchos tipos de VIH.
Para avanzar en el esfuerzo de la vacuna, los investigadores de TSRI querían rastrear la causa raíz de la metaestabilidad, y Jiang y Kong plantearon la hipótesis de que alterar una región clave de Env mejoraría sus propiedades generales.
Ellos plantearon la hipótesis de que una región de Env llamada HR1 podría estar vinculada a la metaestabilidad.
"El HR1 básicamente se asemeja a una ramita altamente doblada que está lista para retroceder", dijo Kong. "Esta pequeña curva en la región HR1 probablemente sea la base cero para la metaestabilidad. En la mayoría de las estructuras Env publicadas, esta región parece desordenada cuando mutadao sin apretar cuando está en su forma nativa. De estas observaciones, parecía razonable que volver a cablear la curva HR1 podría estabilizar en gran medida Env ".
De hecho, cuando los científicos modificaron la secuencia genética del VIH, pudieron acortar la región HR1, evitando su transformación y manteniendo estable el resto de la estructura.
"Hemos descubierto una de las razones fundamentales por las cuales el VIH es metaestable", dijo Zhu.
Luego, los investigadores demostraron que sus trituradores de Env estabilizados también imitaban casi perfectamente la estructura del trímero de VIH real, sugiriendo que podrían ser útiles en las vacunas. Dado que volver a cablear el HR1 debería evitar que Env sufra los cambios necesarios de cambio de forma para infectar las células, ella estrategia de estabilización también podría conducir a vacunas basadas en proteínas o ADN. Además, el trímero modificado también tiene el potencial de producirse en cantidades razonablemente grandes y con alta pureza, consideraciones importantes en la producción de vacunas a escala industrial.
Finalmente, dado que muchos virus contienen proteínas Env metaestables con regiones similares a HR1, este enfoque de ingeniería desarrollado por TSRI puede ser aplicable en el diseño de vacunas contra otros patógenos virales como la gripe y el virus del Ébola.
Nuevos candidatos a vacunas
En el segundo artículo, los investigadores estudiaron el diseño de nanopartículas que pudieran imitar al VIH.
Las partículas no son nuevas en el diseño de vacunas. Proporcionan la columna vertebral de las vacunas exitosas contra el virus del papiloma humano VPH, la hepatitis B y la hepatitis E, según Zhu, "las vacunas humanas más eficaces jamás fabricadas".
Estas nanopartículas se denominan partículas similares a virus VLP y son conchas huecas de otras proteínas que se encuentran en la naturaleza. Los científicos han descubierto que pueden agregar proteínas virales al exterior de una concha, creando un virus falso.cuerpo para producir anticuerpos para protección a largo plazo contra el virus real.
Pero como Zhu y sus colegas se enfocaron en crear VLP similares al VIH, el trímero Env, una vez más, presentó un desafío.
El trímero está hecho de tres subunidades que se unen para formar una base con una forma de corona en la parte superior. La parte superior de la corona es donde se unen las puntas de las tres subunidades.
Los científicos han descubierto que el sistema inmunitario no puede producir anticuerpos ampliamente neutralizantes cuando una vacuna contiene solo una parte del trímero. El sistema inmunitario necesita ver proteínas de VIH intactas, también llamadas antígenos, cuando estimulan el sistema inmunitario para crear anticuerpos.en su contexto trimérico nativo.
Para construir un virus artificial, en el nuevo estudio, los investigadores agregaron trímeros de VIH a las nanopartículas que naturalmente unen sus propias subunidades en grupos de tres. A medida que las tres subunidades se unen, los investigadores plantearon la hipótesis de que podrían unir los antígenos del VIH aformar un trímero
"Nuestra idea era 'fusionar' un antígeno de VIH-1 trimérico con una subunidad de nanopartículas, por lo que cuando las subunidades se 'autoensamblan' juntan tres antígenos de VIH-1 unidos", dijo Linling He, científico del personal de TSRI.como coautor del estudio con Natalia de Val, investigadora de TSRI en el momento del estudio.
Fue una hazaña de geometría e ingeniería, y funcionó. "Ha sido realmente un desafío presentar adecuadamente el Env de VIH en nanopartículas manteniendo su forma trimérica natural, pero lo hicimos", dijo Zhu, "copias múltiples deEnv ahora se muestran en la superficie de nanopartículas, al igual que lo que haría un virus real "
El equipo luego probó diferentes nanopartículas y versiones del trímero, incluido uno basado en el Env estabilizado en el primer estudio, para encontrar las mejores combinaciones. Seis diseños funcionaron bien en pruebas de laboratorio y ahora esperan ensayos en modelos animales.
"Todavía estamos esforzándonos por encontrar nuevos candidatos a vacunas para obtener una respuesta protectora en humanos", dijo Wilson. "Los desafíos en el futuro son comprender cómo utilizar estos nuevos candidatos a vacunas para inducir una respuesta protectora de anticuerpos ampliamente neutralizantes y paradesarrollar los regímenes apropiados para poner en marcha esta respuesta "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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