El metabolito de un medicamento que está ayudando a los pacientes a combatir la esclerosis múltiple parece disminuir significativamente la aparición de la enfermedad de Parkinson, dicen los investigadores.
El fármaco oral, dimetilfumarato o DMF, y su metabolito, monometilfumarato o MMF, aumentan la actividad de Nrf2, una proteína que ayuda a proteger el cuerpo del estrés oxidativo y la inflamación, características distintivas de ambas enfermedades, dijo el Dr. Bobby Thomas,neurocientífico en el Departamento de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta.
Pero el nuevo estudio proporciona la primera evidencia de que el metabolito, que es esencialmente la porción activa del medicamento original, se dirige más directamente a Nrf2, reduciendo potencialmente los efectos secundarios conocidos del medicamento original que incluyen enrojecimiento, diarrea, náuseas, vómitos, abdominalesdolor y la encefalopatía por infección cerebral, dijo Thomas, autor correspondiente del estudio en El diario de la neurociencia .
En particular, los efectos secundarios gastrointestinales pueden exacerbar algunos problemas que los pacientes con Parkinson ya experimentan, dijo el Dr. John Morgan, neurólogo, neurocientífico y especialista en enfermedades de Parkinson en el Departamento de Neurología de MCG. Además de destruir las neuronas en el cerebro que producen dopamina,un neurotransmisor que permite el movimiento y el aprendizaje, el Parkinson causa la muerte de las células nerviosas en el tracto gastrointestinal y problemas relacionados, como estreñimiento severo.
"Nrf2 es un mecanismo de protección natural que tenemos para el estrés oxidativo", dijo Thomas. El hecho de que la esclerosis múltiple y el Parkinson tengan evidencia común de una disminución de la actividad de la vía Nrf2 ha generado interés en el medicamento para el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.
La DMF fue aprobada para la esclerosis múltiple hace tres años por la Administración de Drogas y Alimentos. Si bien su metabolito MMF no es tan potente como el fármaco original para aumentar la actividad de Nrf2, el nuevo estudio indica que su acción es suficiente para reducir drásticamente la pérdidade neuronas productoras de dopamina, así como el fármaco original, en un modelo animal de Parkinson.
En su modelo, los ratones que recibieron la neurotoxina MPTP experimentaron una pérdida dramática de neuronas productoras de dopamina, perdieron aproximadamente la mitad en unos pocos días y desarrollaron rápidamente síntomas similares al Parkinson. Los pacientes, por otro lado, desarrollan síntomas lentamente sobre muchosaños. En el momento en que buscan atención médica, los pacientes pueden haber perdido entre el 30 y el 50 por ciento de sus neuronas dopaminérgicas, dijo Morgan, coautor del estudio. "La presentación es después de que la enfermedad está fuera de la puerta".
Para acomodar la línea de tiempo muy comprimida en su modelo y el hecho de que se necesitan varias dosis diarias antes de que el medicamento comience a funcionar, los investigadores primero dieron a los ratones el medicamento o el metabolito el día antes de que comenzaran la toxina.
Las neuronas productoras de dopamina se encuentran en una parte central del cerebro pigmentada más oscura llamada sustancia negra. Incluso en ausencia de enfermedad, hacer que la dopamina sea un trabajo estresante para estas neuronas que las hace generalmente más frágiles y en realidad resulta en oxidativaEl estrés, incluso en un escenario saludable, dijo Morgan. Para empeorar una situación difícil, el aumento del estrés oxidativo puede hacer que la dopamina sea tóxica para las neuronas, dijo.
Para aumentar la actividad de Nrf2, el fármaco original DMF también parece empeorar las cosas. El DMF aumenta el estrés oxidativo al agotar el antioxidante natural, el glutatión, y reduce el poder de las potencias celulares, llamadas mitocondrias, al limitar su capacidad de usar oxígeno.y glucosa para producir energía que conduce a una reducción de la viabilidad de las células productoras de dopamina, dijo Thomas
El metabolito MMF parece activar más directamente Nrf2, y en realidad aumenta el glutatión y mejora la función mitocondrial, mostraron estudios de células cerebrales. Si bien el fármaco original finalmente produce una mayor activación de Nrf2, los investigadores encontraron que el efecto MMF fue suficiente para detener la neurona dramáticapérdida en el modelo animal.
Tanto DMF como MMF desaceleraron la pérdida de neuronas a un nivel más normal, y las neuronas que sobrevivieron continuaron produciendo dopamina. Los niveles de inflamación y estrés oxidativo también se redujeron significativamente, dijeron los investigadores.
Como siguiente paso, están trabajando para un ensayo clínico de MMF en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana. Aunque el metabolito podría formularse fácilmente para humanos, aún no se ha hecho, señala Thomas.
"Si podemos atraparlos lo suficientemente temprano, tal vez podamos retrasar la enfermedad", dijo Morgan. "Si puede ayudar a dar de cinco a ocho años más de mejor calidad de vida, eso sería excelente para nuestros pacientes".
Se están planificando estudios clínicos del medicamento para el Parkinson en el Reino Unido y se están desarrollando análogos adicionales de su metabolito, que podrían usarse clínicamente y que los investigadores creen que en última instancia será la mejor opción para los pacientes.
El estrés oxidativo es un subproducto del uso de oxígeno en el cuerpo. Los radicales libres, generados por el uso de oxígeno, son moléculas inestables que pueden interferir con la función celular habitual y se cree que contribuyen a una amplia gama de afecciones, desde el envejecimiento normal hasta la enfermedad de Alzheimer.Thomas simplemente dijo que es optimista que atacar directamente el Nrf2 sea efectivo para al menos desacelerar la enfermedad, pero sigue dando simplemente antioxidantes, como la vitamina E, que funciona más como carroñeros para eliminar los radicales libres, no ha funcionado en la lucha contra la enfermedad neurodegenerativa.necesidad de activadores de Nrf2 clínicamente seguros.
La actividad de la vía Nrf2 tiende a disminuir lentamente con la edad. El ejercicio aumenta la Nrf2, y Morgan regularmente alienta a sus pacientes a ser lo más activos posible. Un pequeño grupo de pacientes con Parkinson en Europa tiene una activación concentrada de Nrf2 que al menos retrasaaparición de la enfermedad. El Parkinson tiende a diagnosticarse entre mediados y finales de los 50 y principios de los 60 y es más común en los hombres.
Una preocupación por elevar crónicamente las moléculas antioxidantes y antiinflamatorias con medicamentos como DMF y MMF está creando algunos de los mismos problemas que crean los medicamentos inmunosupresores administrados a pacientes con trasplante de órganos. La supresión crónica de la respuesta inmune hace que los pacientes sean más susceptibles a los invasores.como cánceres e infecciones.
La Fundación para la Enfermedad de Parkinson estima que hay entre 7 y 10 millones de personas en todo el mundo que viven con Parkinson.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta . Original escrito por Toni Baker. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :