La ejecución de grandes paneles de secuenciación de múltiples genes para evaluar el riesgo de cáncer es una tendencia creciente en la medicina a medida que el precio de la tecnología disminuye y los enfoques más precisos para la atención del cáncer ganan fuerza. Las pruebas son particularmente comunes entre pacientes con cáncer de mama y de ovario. Sin embargo, quedan preguntas sobre la creciente lista de mutaciones y su asociación sospechada pero no comprobada con el riesgo de cáncer de mama y ovario.
En un nuevo estudio publicado en el American Journal of Human Genetics , un equipo dirigido por investigadores del Centro de Cáncer Abramson ACC de la Universidad de Pensilvania descubrió que expandir el panel más allá de los genes específicos de cáncer de mama / ovario conocidos en estos pacientes no agrega ningún beneficio clínico. En cambio, la prueba de cáncer adicionallos genes de susceptibilidad produjeron más preguntas que respuestas para pacientes con cáncer de mama y ovario.
Los paneles genéticos a veces revelan mutaciones en genes que están asociados con un mayor riesgo de desarrollar cáncer. BRCA 1 y BRCA 2 genes son ejemplos principales, y esos resultados pueden llevar a las mujeres a optar por la mastectomía y la cirugía de extirpación de ovarios, lo que disminuye en gran medida su riesgo de desarrollar esos cánceres. Sin embargo, todavía no hay orientación para los médicos sobre cómo atender a los pacientes que exhibenotros tipos de mutaciones, como las de CHEK2 y cajero automático
El equipo, dirigido por Katherine Nathanson, MD, profesora de Medicina Traslacional y Genética Humana, asociada para determinar si hubo un beneficio al expandir el panel de genes para incluir cáncer de mama / ovario e incluso genes de susceptibilidad no cancerosos,director de Population Science y Chief Oncogenomics Physician para el ACC, realizó una secuenciación completa del exoma y luego analizó un panel de 180 genes incluidos 25 genes de susceptibilidad específica al cáncer de mama / ovario, 123 otros genes de susceptibilidad al cáncer y 32 genes relacionados con el riesgo de enfermedad cardiovascular en 404 individuos en 253 familias con cáncer de seno y / u ovario.
Este proyecto se realizó en colaboración con investigadores de la Clínica Mayo, el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering y City of Hope como parte del consorcio SIMPLEXO Simplifying Complex Exomes.
El estudio también evaluó la utilidad clínica de una metodología de clasificación de variantes basada en las pautas del Colegio Estadounidense de Genética y Genómica Médica ACMG para ayudar a definir las mutaciones. Estas pautas fueron publicadas recientemente por el ACMG en parte para abordar las inconsistencias en la clasificación demutaciones entre laboratorios clínicos. Sin embargo, una metodología del "mundo real" que utiliza las pautas de susceptibilidad al cáncer no se ha estudiado ni informado correctamente.
El análisis subraya las complejidades de las pruebas y el asesoramiento genéticos, que solo siguen aumentando en el mundo actual. Además, las pruebas genéticas identifican muchas más mutaciones, algunas denominadas "variantes de significado incierto" o VUS, que los médicos saben muy pocosobre o cómo actuar.
Utilizando las pautas de ACMG, el equipo identificó 1.605 variantes y descubrió que el 11 por ciento de los pacientes sin mutaciones BRCA 1/2 tenían mutaciones clínicamente accionables en otros genes de susceptibilidad al cáncer. La mayoría confiere un riesgo moderado de cáncer de mama u ovario; solodos familias adicionales tenían mutaciones en genes de susceptibilidad al cáncer no mamario ATR y MSH6.
Además, el 12 por ciento de los pacientes tenían VUS en los genes de susceptibilidad al cáncer de mama bien establecidos. Sin embargo, cuando también se incluyeron los genes de susceptibilidad al cáncer de mama / ovario, la tasa de VUS aumentó significativamente: el 78 por ciento de las familias tenían variantes consin importancia clínica conocida.
"Agregar los genes adicionales de susceptibilidad al cáncer a los genes de 'susceptibilidad al cáncer de mama' abrió más preguntas de las que respondió", dijo Nathanson. "Por lo tanto, este estudio se suma a los hallazgos previos nuestros y demuestra poca utilidad incremental para probargenes de susceptibilidad al cáncer de mama en familias con cáncer de mama "
El equipo también analizó la tasa de mutaciones y VUS en los genes asociados con el riesgo de enfermedad cardiovascular, que el ACMG recomienda para obtener resultados como "hallazgos secundarios". Encontraron muy pocas familias con mutaciones clínicamente accionables. También encontraronalgunos portadores de mutaciones genéticas de susceptibilidad al cáncer autosómico recesivo. Sumando todos los genes, el 95 por ciento de los pacientes tenían al menos un VUS o mutación identificada, y casi el 30 por ciento de los pacientes tenían cinco o más VUS.
"Estos hallazgos agregan capas de complejidad en el asesoramiento para el riesgo de cáncer", dijo la primera autora del estudio, Kara Maxwell, MD, PhD, instructora en la división de Hematología / Oncología. "Ahora se esperaría que un paciente entienda no solo esose puede encontrar un hallazgo genético que puede o no estar relacionado con el cáncer en su familia, pero que se pueden encontrar variantes genéticas que pueden o no poner a ellos y a sus familiares en riesgo de una enfermedad en la que ni siquiera estaban pensandoen el momento."
Según los investigadores, la metodología que desarrollaron para aplicar las directrices ACMG fue de utilidad clínica y funcionó bien para clasificar las variantes conocidas.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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